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La structure du VIH
Le virus possède une membrane, une matrice et une capside.
La membrane est d’origine cellulaire et en elles sont ancrées les molécules de glycoprotéine d’enveloppe externe (SU gp120) et de glycoprotéines transmembranaires (TM gp141).
L’intérieur de la particule virale est tapissé de molécules correspondant aux protéines de la matrice (p17 MA) et contient également la protéase virale.
La capside virale est constituée de protéines internes du virus (p24 CA), des protéines de la nucléocapside (p7 MC), deux des trois enzymes virales nécessaires à sa réplication et le matériel génétique du virus constitué de deux molécules ARN identiques [14]. (Figure 5)
La réplication virale et cibles des ARV [15]
La connaissance des étapes de la réplication virale est indispensable pour comprendre les méthodes de diagnostic et la physiopathologie de l’infection à VIH, surtout que chacune de celles-ci constitue une cible potentielle pour une thérapeutique antirétrovirale (figure 6). Ces étapes sont constituées d’une :
– Phase de pénétration du virus dans la cellule hôte ;
– Phase de transcription et d’intégration génomique ;
– Phase de transcription du pro virus,
– Phase de libération des virus.
Phase de pénétration du virus dans la cellule hôte. La pénétration du virus dans l’organisme a lieu grâce à une reconnaissance entre la glycoprotéine (GP) externe du VIH, la GP120 et son récepteur la molécule CD4.
Cette interaction induit un changement conformationnel de la GP 120 qui permet la reconnaissance d’une région particulière de cette protéine par des corécepteurs CCR5 et CCR4 (inhibiteurs de CCR5).
Il en résulte une fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule grâce à la GP 41(inhibiteurs de fusion). Le matériel infectieux du virus est alors injecté dans la cellule.
Phase de transcription et d’intégration génomique. La transcriptase inverse contenue dans le virion infectieux effectue la transcription inverse de l’ARN viral en ADN double brin pro viral (inhibiteurs de la transcriptase inverse). L’ADN se déplace dans le noyau où il est intégré dans les chromosomes de la cellule hôte par l’action d’une autre enzyme codée par le virus, l’intégrase (inhibiteur de l’intégrase). Le provirus peut ainsi rester inactif au niveau de la cellule ou produire activement de nouveaux virions.
Phase de transcription du provirus.
L’ADN proviral est transcrit en ARNm par l’ARN polymérase II cellulaire à partir du LTR5 où se trouve le promoteur. Les ARNm précoces transcrits codent pour les gènes régulateurs et les ARNm tardifs transcrits codent pour les protéines de structure du virus.
Phase de libération du virus.
Elle fait suite à l’assemblage des protéines virales et des deux molécules d’ARN viral à proximité de la membrane cellulaire. Les ARNm sont traduits en protéines virales dans le cytoplasme grâce à la machinerie de la cellule.
Ces dernières, synthétisées sous forme de protéines de fusion (poly protéines), seront clivées soit par la protéase virale, soit par les protéases cellulaires (inhibiteurs de la protéase). Le processus d’assemblage aboutit à la formation de nouveaux virus bourgeonnant à la surface de la cellule. Il est sous le contrôle de mécanismes encore mal connus, mais auxquels participent d’autres protéines de régulation des VIH comme les protéines VPU et VIF.
Sous l’action des protéines virales, ces virus deviennent matures et vont infester d’autres cellules.
BASES IMMUNOLOGIQUES [15].
Le VIH induit de puissantes réponses immunitaires spécifiques contrôlant partiellement l’infection lors des phases de primo infection et d’infection asymptomatique. Ces réponses sont de deux ordres : humorale et cellulaire.
Le VIH entraine surtout une dépression de l’immunité cellulaire par destruction des lymphocytes CD4 et leur augmentation progressive est un moyen d’apprécier
l’efficacité du traitement antirétroviral.
Réponses immunes humorales
Elles sont composées d’anticorps dirigés contre toutes les protéines du VIH (gp120, gp41, p24, p18, RT, nef). Au bout de trois à douze semaines après la contamination, survient la séroconversion caractérisée par la présence d’anticorps spécifiques.
Les anticorps neutralisants dirigés contre la GP 120 apparaissent au bout du deuxième ou sixième mois après contamination et jouent un rôle protecteur.
Par contre, certains anticorps anti GP120 pourraient amplifier l’adhésion des particules virales aux cellules immunocompétentes et faciliter l’infection ; ce sont les anticorps dits facilitants.
Réponses immunes cellulaires
Celles-ci sont représentées par les réponses des lymphocytes TCD4 et surtout des lymphocytes T cytotoxiques.
• Lymphocytes TCD4+ auxiliaires spécifiques du VIH.
Leur rôle est déterminant chez les sujets asymptomatiques à long terme (ALT), mais aussi dans la primo infection traitée précocement par les ARV. Le taux d’IFN et d’IL2 produits par ces lymphocytes sont inversement corrélés à la réplication virale et constitue un indicateur d’une réponse immune efficace. Leurs cibles principales sont les protéines de capside, p24, p17 et gp120.
• Lymphocytes T cytotoxiques (CTL) au VIH
Ils représentent l’un des principaux mécanismes effecteurs impliqués dans la lutte antivirale. Ces cellules CD8+ sont retrouvées dans le sang périphérique et au niveau des lymphocytes infiltrant les organes infectés. Ces réponses CTL sont dirigées contre les protéines structurales de l’enveloppe et de la capside, la transcriptase inverse et la protéine non structurale (nef). Les protéines de régulation ref, nev et tat sont des cibles de choix pour les CTL, leur permettant ainsi de lyser les cellules initiant la réplication virale.
Ces CTL reconnaissent de multiples déterminants antigéniques appelés « épitotes » dans les protéines du VIH. Des mutations ponctuelles fréquentes dans le génome viral peuvent altérer la reconnaissance de ces « épitotes » et être à l’origine de phénomènes d’échappement.
BASES CLINIQUES
La mise sous TAR du début de l’épidémie jusqu’en 2014 reposait sur des critères cliniques, codifiés par la classification en stades cliniques et sur des critères immunologiques grâce au dosage du taux de CD4. La classification de l’OMS fondée sur les manifestations cliniques était la plus utilisée notamment dans les pays à faible ressources.
Cependant, ces critères ne sont plus utilisés, car L’OMS préconise depuis 2014 que toute personne infectée par le VIH devrait commencer le traitement antirétroviral indépendamment du stade clinique ou du taux de lymphocytes CD4 [8].
LE TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
Buts
Le traitement ARV vise à :
– Réduire la quantité de virus dans le sang en rendant indétectable la charge virale plasmatique le plus longtemps possible ;
– Augmenter le nombre de lymphocytes TCD4 normal (reconstitution immunitaire) ;
– Améliorer durablement la santé et la qualité de vie des patients ;
– Réduire la transmission du VIH.
Moyens
Les médicaments antirétroviraux
– Définition
Les ARV sont des médicaments virostatiques destinés à freiner la multiplication du VIH en agissant à différents niveaux de son cycle [18].
CONDUITE DU TRAITEMENT ARV
Bilan initial
La préparation du patient est importante elle passe par une bonne éducation pré-thérapeutique. Un traitement préalable des infections opportunistes et un bilan de pré-inclusion comportant : une NFS ; un dosage de la créatinine, des transaminases, du taux de lymphocytes CD4 et CD8, la recherche de l’antigène HBS seront nécessaire avant d’instaurer une thérapeutique antirétrovirale.
Schémas thérapeutiques
De 2002 à 2020, les schémas thérapeutiques privilégiés ont beaucoup évolué suivant les recommandations de L’OMS [21, 22, 23]. (Tableaux 3 et 4) Actuellement il est recommandé d’utiliser des schémas thérapeutiques simplifiés, peu toxiques et faciles à utiliser, en association d’ARV à doses fixes. Le protocole thérapeutique diffère suivant le type de VIH :
– Pour le VIH1 : Il faut associer 2 INTI + 1 INNTI
– Pour le VIH2 / VIH1+ VIH2 : Il faut associer 2 INTI + 1 IP
Surveillance du traitement
Chez le patient traité, le suivi est orienté vers trois axes :
– L’adhésion au schéma thérapeutique prescrit
– L’efficacité immuno-virologique
– La tolérance clinique et toxicité biologique
Suivi de l’observance
L’observance détermine le succès du traitement antirétroviral. Le non-respect du traitement peut conduire à l’échec virologique, à l’apparition d’une résistance du virus au médicament, puis à l’échec immunologique et clinique. L’observance du traitement est facilitée par l’utilisation de schémas thérapeutiques simplifiés et bien tolérés, comportant un nombre de comprimés aussi faible que possible, administrés en deux prises au maximum par jour. Avant la mise en route du traitement, il est indispensable de conseiller le patient soigneusement. Le traitement antirétroviral ne doit pas être institué lors de la première visite. Il est capital de ménager une période d’éducation et de préparation pour maximiser l’observance, laquelle sera surveillée sans interruption une fois le traitement démarré [23].
Suivi clinico-biologique
Les effets indésirables doivent être régulièrement recherchés. Cette étape constitue une phase importante de la pharmacovigilance des ARV et se fera à travers l’interrogatoire et l’examen clinique, en laissant le patient exprimer ses plaintes et difficultés.
Il repose sur une prise des constantes à chaque visite et un examen physique complet de tous les appareils à la recherche de signes d’infections opportunistes ou de signes de toxicité.
Un bilan biologique régulier tous les 3 à 6 mois est nécessaire pour évaluer la survenue des effets secondaires [24]. Ce bilan comprend :
– Une numération de la formule sanguine, un dosage des transaminases, de la bilirubine, amylasémie, lipasémie, créatininémie, et de la créatine phosphokinase.
– Un bilan métabolique à jeun qui doit être réalisé chez tous les patients sous multithérapie comportant (un dosage de la glycémie à jeun, un dosage cholestérol et des triglycérides).
– Le dosage plasmatique des ARV (IP ou INN) peut être utile pour aider à authentifier un effet indésirable ou toxique et prendre les mesures adaptées tel qu’une réduction de dose ou changement de molécule.
Il faut également rechercher une éventuelle interaction médicamenteuse pouvant être à l’origine d’une augmentation de la concentration plasmatique d’ARV, provoquant l’apparition d’effets secondaires.
La consultation initiale doit se faire 8 à 15 jours après l’initiation du traitement pour informer des risques de toxicité précoce qui doivent l’amener à consulter. Pour le suivi ultérieur, la fréquence des consultations ultérieures est fonction de l’état clinique du patient et de ses difficultés avec le traitement (effets indésirables ; observance). Il est recommandé de programmer une visite un mois après l’initiation du traitement ; puis tous les 3 mois la première année, puis, en cas d’évolution favorable et de bonne tolérance, 3 ou 4 fois par an [24].
Suivi de l’efficacité thérapeutique [24]
Elle repose sur la mesure fréquente de la charge virale et du taux de lymphocytes TCD4.
La charge virale doit être indétectable au bout de 6 mois de traitement antirétroviral et le nombre de lymphocytes TCD4 doit augmenter progressivement.
Un échec thérapeutique est défini sur la base de certains critères qui sont :
– Cliniques : caractérisés par la survenue d’infections opportunistes de stade 3 ou 4
– Immunologiques : caractérisés par une baisse importante des CD4
– Virologiques : se traduisant par une reprise de la réplication virale avec charge virale détectable supérieure à 1000 copies /ml.
Devant un échec thérapeutique il faudra modifier le traitement antirétroviral :
– Changer de famille thérapeutique (remplacer un IP par un INN ou inversement)
– Intensifier la thérapeutique en cas de réponse insuffisante
– Changer de molécule dans la même classe thérapeutique en utilisant des molécules actives sur la base de tests génotypiques
– Changer intégralement le traitement en passant en seconde ligne thérapeutique avec utilisation des IP.
PHARMACOVIGILANCE DES ARV
Définitions
Pharmacovigilance
La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effets indésirables résultant de l’utilisation des médicaments et produits à usage humain.
La surveillance mise en œuvre par la pharmacovigilance s’exerce notamment vis-à-vis des éventuels effets indésirables graves et/ ou non identifiés avant la mise sur le marché des médicaments. Elle s’attache également à identifier les facteurs favorisant l’apparition des effets indésirables et propose des mesures à prendre pour informer sur le risque de survenue d’effets indésirables, prévenir ce risque et/ou en diminuer la gravité [25].
Effets indésirables
C’est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du produit de santé [25].
Toxicité biologique grave des ARV
La détection des effets secondaires par le praticien constitue la première étape et la plus importante de la pharmacovigilance des ARV qui ne sont pas des médicaments dénués de risque. Ils présentent une toxicité certaine pour l’organisme, responsable d’effets secondaires ou indésirables. Des études ont montré que les effets secondaires biologiques ont été liés à une plus forte mortalité donc ils méritent une attention particulière [2]. Ils ont des degrés de gravité divers selon le moment de leur apparition et la classe ou le type de molécule utilisée.
Les effets secondaires graves correspondent au grade 3 ou 4 selon l’échelle de toxicité biologique de L’OMS [26] (voir annexe) et ils impliquent la modification de la molécule antirétrovirale incriminée.
Le lien entre l’effet secondaire et l’ARV s’établit grâce aux critères d’imputabilité de l’OMS [27]. (Voir annexe)
Plusieurs études ont mis en évidence les effets secondaires biologiques attribuables aux ARV qui se manifestaient par : une insuffisance rénale aigue ou chronique, une hépatite médicamenteuse, une cytopénie sévère, une pancréatite, acidocétose diabétique, hyperlipidémie et une hyperlactatémie [6, 28].
C’est dans ce sens que certaines molécules telles que la zalcitabine (ddC), la stavudine(d4T), la didanosine (ddI), l’indinavir (IDV) ont été retirées du marché à cause de leur toxicité élevée.
Les effets secondaires survenant à court terme
Toxicité rénale
Depuis l’introduction TAR, il a été reconnu divers effets secondaires rénaux se présentant par une insuffisance rénale aiguë, une nécrose tubulaire, ou une maladie rénale chronique.
La littérature fait état de deux ARV qui ont particulièrement été impliqués dans la survenue d’effets secondaires rénaux sévères. Il s’agit de :
– L’indinavir (IDV) un inhibiteur de la protéase qui a été le plus souvent associé à des effets rénaux indésirables dont l’insuffisance rénale aigue. L’augmentation du taux de la créatinine sérique est fréquemment précédée d’une leucocyturie stérile, chez 14% – 33% des patients [28, 29].
– Ténofovir (TDF) qui est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, mais les publications relatives à sa néphrotoxicité sont équivoques. D’un côté, la plupart des essais cliniques concluent à la quasi-absence de néphrotoxicité. De l’autre, de nombreux cas d’atteintes
tubulaires rénales induites par le TDF sont rapportés dans la littérature. Un certain nombre de rapports de cas ont lié le TDF au syndrome de Fanconi de gravité variable [30, 31].
Le syndrome de Fanconi consiste en un défaut généralisé de transporteurs membranaires dans le tubule proximal, entraînant une perte rénale de glucose (malgré une concentration sérique de glucose sérique), ainsi qu’une perte de phosphate, de calcium, d’acide urique, d’acides aminés, de bicarbonates et de tubulaire protéines [32]. La plupart des cas associés à l’utilisation du TDF ne répondent pas aux critères du syndrome de Fanconi mais se présentent sous la forme d’un dysfonctionnement tubulaire sévère avec une élévation des taux de créatinine, une hypophosphatémie et une glycosurie [33].
Dans une méta-analyse incluant huit études soit 7496 patients, le risque d’atteinte rénale aiguë était augmenté de 0,7 % chez les patients traités par TDF par rapport aux patients recevant un traitement antirétroviral combiné sans TDF [34].
Paradoxalement, certaines études semblent montrer que le TDF a un bon profil de tolérance [35, 36].
Cela pourrait s’expliquer par le fait que certaines anomalies tubulaires peuvent survenir sans augmentation de la créatininémie. Le diagnostic de ce syndrome nécessite des tests spécifiques qui ne sont pas toujours rapportés dans les essais cliniques. De plus, la créatininémie est un marqueur tardif de la dégradation de la fonction rénale. Les patients présentant des comorbidités pouvant favoriser la tubulopathie, telles que l’insuffisance rénale préalable par exemple, sont parfois exclus des essais cliniques afin de limiter les biais possibles. Il y a des patients dont le risque rénal est constitué par le VIH et chez ces patients, le TDF en combinaison avec d’autres ARV aura probablement un effet bénéfique sur la fonction rénale du fait de son activité antivirale. Au contraire, il y a des patients dont le risque rénal n’est pas lié au VIH mais à d’autres facteurs de risques rénaux comme : IRC préexistante, diabète, âge, autres médicaments néphrotoxiques, aux risques cardio-vasculaires dus à l’ancienneté de l’infection par le VIH et aux autres TAR [37].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I- EPIDEMIOLOGIE ET SITUATION GLOBALE DE L’INFECTION A VIH
II-RAPPELS SUR LE TRAITEMENT DE L’INFECTION A VIH/SIDA
II-1-BASES DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
II-1-1- BASES VIROLOGIQUES
II-1-1-1- La structure du VIH
II-1-1-2- La réplication virale et cibles des ARV
II-1-2-BASES IMMUNOLOGIQUES
II-1-3- BASES CLINIQUES
II-2-LE TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
II-2-1-Buts
II-2-2-Moyens
II-2-3-Indications
III-CONDUITE DU TRAITEMENT ARV
III-1-Bilan initial
III-2-Schémas thérapeutiques antirétroviraux
III-2-1 Schémas thérapeutiques antirétroviraux de première ligne
III-2-2 Schémas thérapeutiques antirétroviraux de deuxième ligne défini
III-3-Surveillance du traitement
IV- PHARMACOVIGILANCE DES ARV
IV-1-Définitions
IV-2-Toxicité biologique grave des ARV
IV-2-1- Les effets secondaires survenant à court terme
IV-2-1-2-Toxicité hématologique
IV-2-1-3-Toxicité hépatique
IV-2-2- Les effets secondaires survenant à moyen et long terme
IV-2-2-1-Pancréatite aigüe et hyperlipidémie
IV-2-2-2- Hyperglycémie majeure
IV-2-2-3- Acidose lactique
V-AUTRES ELEMENTS DE LA PRISE EN CHARGE DE L’INFECTION A VIH
V-1-La prise en charge psychosociale
V-2-La prise en charge nutritionnelle
V-3-La prise en charge vaccinale
V-4-La prise en charge médicale
VI – ROLE DES ANTIRETROVIRAUX DANS LA PREVENTION
VI-1-Au niveau individuel
VI-2-A l’échelle populationnelle
DEUXIEME PARTIE: IV-PRESENTATION DE L’ETUDE
I-CADRE D’ETUDE
I-1-Description des lieux
I-2-Personnel
I-3-Fonctionnement du CRCF
II-MALADES ET METHODE
II-1-Type d’étude
II-2-Patients et méthodes
II-2-1-Critères d’inclusion
II-2-2-Critères de non-inclusion
II-2-3-Méthode
II-2-5-Analyse des données
II-3-Contraintes et biais de l’étude
II-3-1-Contraintes
II-3-2-Biais
II-3-2-1-Biais de sélection
II-3-2-2-Biais d’observation
III-RESULTATS
III-1-Aspects épidémiologiques
III-1-1-Le Sex-ratio des patients
III-1-2-L’âge des patients
III-1-3-Le statut matrimonial des patients
III-1-4- Survenue des effets secondaires graves dans le temps
III-2-Aspects cliniques
III-2-1- Le stade clinique de l’OMS
III-2-2- L’IMC des patients
III-2-3- Comorbidités chez les patients
III-2-3-1-Infections opportunistes
III-2-3-2- Pathologies non liées au VIH
III-3-Aspects biologiques
III-3-1-Répartition des patients selon le type de VIH
III-3-2-Répartition des patients selon la charge virale
III-3-3- Le taux de lymphocytes CD4
III-4-Aspects thérapeutiques
III-4-1-Les schémas thérapeutiques antirétroviraux
III-4-2- Répartition des patients selon l’observance thérapeutique
III-5-1-La nature de l’effet secondaire et le sexe
III-5-2-Le schéma thérapeutique et nature de l’effet secondaire
III-5-3-Nature et gravité de l’effet secondaire
III-5-4- Nature des effets secondaires et durée du traitement
III-5-5-Nature de l’effet secondaire et l’IMC
III-5-6-Nature des effets secondaires et comorbidités
III-5-7-Les traitements associés au TAR
III-6 l’évolution des effets secondaires
DISCUSSION
I-Sur le plan épidémiologique
I-1-La prévalence
I-2-Sexe
I-3-L’âge
I-4-Année
III-Sur le Plan clinico-biologique
III-1-Stade clinique de l’OMS
III-2-Comorbidités
III-3-Le type de VIH
IV-Données thérapeutiques
V-Toxicité biologique des antirétroviraux
V-1-Toxicité hématologique
V-2-Toxicité rénale
V-3-Effets secondaires selon durée du traitement
V-4-Effets secondaires et traitements associés
V-6-Effets secondaires selon le sexe
V-8-Effets secondaires et évolution
CONCLUSION
REFERENCES
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