Epidémiologie et facteurs de risque des TSA

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Epidémiologie et facteurs de risque des TSA

Prévalence

La prévalence de l’autisme est estimée à environ 1% de la population générale. En effet, en 2009, Fombonne et al (7) rapportaient une prévalence de 63,7/10000, en constante évolution depuis les années 1970. Une revue de la littérature de Baxter et al. (2015) (8) retrouvait une prévalence des TSA équivalente à 7,2/1000 soit 1/132. Un rapport récent réalisé aux Etats-Unis donnait une prévalence beaucoup plus élevée, atteignant 16.7/1000, mais avec une grande disparité en fonction des états (Baio et al., 2018 (9)).
Le sex ratio est désormais estimé à 3 garçons pour 1 fille (Loomes et al, 2017 (10)).

Comorbidités et facteurs associés

Comorbidités

Un certain nombre de troubles sont fréquemment associés à l’autisme :
1) Les troubles du développement :
– Déficience intellectuelle : la prévalence des troubles du développement intellectuel en association avec les TSA est difficile à établir et varie selon les pays et systèmes de soins. Une étude de Christensen et al. (2016) (11) estime que les enfants avec TSA ont pour 38% d’entre eux un quotient intellectuel inférieur ou égal à 70. Le niveau de développement cognitif des personnes avec autisme est en général hétérogène, avec des performances verbales faibles mais des capacités de mémorisation élevées dans les formes typiques.
– Trouble de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) : la prévalence du TDAH chez les enfants présentant un TSA est également difficile à estimer. Certaines études se basent sur le TSA afin de rechercher un TDAH associé. D’autres partent du postulat inverse. Schieve et al. (2012) (12) ont retrouvé un TDAH chez 40,8% des enfants présentant un TSA. Levy et al. (2010) (13) ont estimé cette prévalence à 21,3%.
2) Les troubles neurologiques : l’épilepsie est la pathologie neurologique la plus fréquemment associée aux TSA. Kohane et al. (2012) (14) estimaient à 19,4% sa prévalence alors que Levy et al. (13) l’estimaient à 15,5%. Ces derniers mettaient également en avant l’implication avec les encéphalopathies (5,9%).
3) Les pathologies psychiatriques : les données sur la prévalence des troubles psychiatriques dans les TSA fluctuent considérablement d’une étude à l’autre, notamment en fonction des populations étudiées. Levy et al. (13) ont évalué à 10% la prévalence de ces troubles, avec en premier lieu les comportements problèmes (4%), puis les troubles anxieux (3,4%) et les troubles de l’humeur (2,3%). Kohane et al. (14) mettaient en avant la schizophrénie (2,43%) et les troubles du sommeil (1,12%). Xue et al. (2008) (15) retrouvaient des résultats plus importants avec 52% de troubles du sommeil, 32% de troubles du comportement et 26% de troubles de l’humeur.
4) Les troubles de l’alimentation : la sélectivité alimentaire est très fréquente. Elle peut être en lien avec des particularités sensorielles (texture ou couleur des aliments) ou des rituels.

Facteurs génétiques

Anomalies chromosomiques

Plusieurs syndromes génétiques avec anomalies chromosomiques augmentent le risque de survenue d’un TSA. Kohane et al. (14) ont évalué les prévalences de l’X fragile (0,5%), de la trisomie 21 (0,9%) ainsi que de la sclérose tubéreuse de Bourneville (0,8%).
Le syndrome d’Angelman, caractérisé par des anomalies sur le chromosome 15, a peu fait l’objet d’études. On retrouve cependant un TSA chez 50 à 81% des personnes porteuses du syndrome d’Angelman (Moss et al, 2009 (16)).

Anomalies géniques

Des études génétiques, basées sur l’analyse des variations du nombre de copies des gènes (CNV) ont pu mettre en évidence une augmentation de ces variations chez les personnes avec TSA (Pinto et al., 2014 (17)). Les analyses ont démontré une grande hétérogénéité génétique. Une grande part de CNV de novo a pu être mise en évidence dans les TSA, s’ajoutant à la contribution génétique héréditaire, estimée à 36%.
Des études sur les polymorphismes génétiques ont également été réalisées ces dernières années. Plusieurs gènes synaptiques ont été impliqués dans les TSA, notamment les gènes SHANK3, localisés sur le chromosome 22 (Monteiro et al, 2017 (18)). Les synapses constituent l’unité de base de la transmission de l’information, de l’ajustement des comportements aux stimuli environnementaux, du contrôle des émotions et de la mémoire. Les gènes SHANK 3 sont des gènes synaptiques qui jouent un rôle important dans le maintien de la structure et de la fonction de la synapse.

Facteurs de risque

L’autisme est un trouble d’origine multifactorielle. A ce jour, la principale hypothèse retenue concernant la cause des TSA est celle d’un mécanisme épigénétique, c’est-à-dire de l’interaction entre la génétique et l’environnement. Les facteurs de risque impliqués dans l’autisme constituent un point essentiel de la recherche.

Facteurs de risque avérés

Le sexe masculin (Loomes et al, 2017 (10)) et l’antécédent d’autisme dans la fratrie (Sandin et al, 2014 (19)) sont des facteurs de risque avérés de TSA. Plusieurs études ont démontré une augmentation du risque de TSA en lien avec l’âge du père (Frans et al., 2013 (20)) et de la mère (Rahbar et al., 2012 (21)). Une revue de la littérature a récemment confirmé cette hypothèse. (Wu et al, 2017 (22)). Les mutations de novo et les variations du nombre de copies génomiques, augmentant avec l’âge paternel, pourraient expliquer le lien avec les TSA. (Kong et al., 2012 (23)). Enfin, plusieurs études ont associé l’exposition prénatale à l’acide valproïque à un risque accru de TSA (Christensen et al., 2013 (24), Smith et al., 2014 (25)).

Facteurs de risque hypothétiques

L’implication de nombreux autres facteurs, notamment des facteurs physiologiques, a été étudiée. Ils sont encore discutés et nécessitent des explorations complémentaires afin de pouvoir ou non les confirmer. On peut à ce jour distinguer :
– Les facteurs prénataux, périnataux et post-nataux :
D’une manière générale, les complications lors de la grossesse seraient associées à une augmentation du risque de TSA (Dodds et al., 2011 (26) ; Lyall et al., 2012 (27)).
Facteurs prénataux : certaines pathologies chroniques comme le diabète gestationnel pourraient favoriser l’apparition de TSA. Il n’y a pour l’instant pas de preuve avérée, les études sur le sujet étant contradictoires (Krakowiak et al., 2012 (28) ; Visser et al., 2013 (29)). Hadjkacem et al. (2016) (30) ont étudié différents facteurs prénataux, périnataux et post-nataux. Ils n’ont pu mettre en évidence aucune différence significative dans le risque de survenue de TSA concernant les facteurs prénataux évalués (infections gestationnelles, saignements).
Facteurs périnataux : la prématurité ainsi que la détresse fœtale augmentaient de façon significative le risque de TSA (Schieve et al., 2014 (31)). Froehlich-Santino et al. (2014) (32) soulignaient également l’implication de la détresse respiratoire dans la survenue d’un TSA. Une naissance prématurée ainsi qu’un petit poids de naissance (inférieur à 2500g) ont été relevés comme des facteurs de risque de TSA dans d’autres études (Gardener et al., 2011(33) ; Lampi et al., 2012 (34)).
Facteurs post-nataux : Les infections respiratoires survenant dans les 6 premiers mois de vie seraient le seul facteur augmentant significativement le risque de TSA.
– La procréation médicalement assistée (PMA): les études en lien avec des aides à la procréation montrent à l’heure actuelle des résultats contradictoires (Grether et al., 2013 (35) ; Lehti et al., 2013 (36)). Certains facteurs associés à la PMA tels que l’âge maternel élevé ou les naissances multiples seraient également associés à une augmentation du risque de TSA (Hvidtjørn et al., 2011(37) ; Sandin et al., 2013 (38)).
– Anomalies immunitaires : il existerait un lien entre le TSA et l’immunité, à la fois par le biais de l’auto-immunité avec une augmentation des autoanticorps sériques du récepteur folique, entrainant des anomalies de fermeture du tube neural (Braunschweig et al., 2013
(39) ; Ramaekers et al., 2013 (40)) et par le biais de l’inflammation cérébrale survenant notamment lors d’une infection, d’un traumatisme ou encore en cas d’anxiété (Bjørklund. et al., 2016 (41); Theoharides et al., 2013 (42)).
– Inflammation cérébrale : Les infections maternelles au cours de la grossesse pourraient entraîner une inflammation au niveau cérébral chez le fœtus, entravant le bon développement du système nerveux central. Ce processus inflammatoire a pu être mis en lien avec la survenue de TSA (Hagberg et al., 2012 (43)).

Facteurs écartés

Certains facteurs environnementaux ont fait l’objet d’études et ont pu être écartés. On retrouve parmi eux :
– Des facteurs chimiques :
O Les métaux lourds : le mercure est le métal ayant le plus été étudié en raison de la ressemblance entre les symptômes de l’exposition au mercure et de l’autisme. Les résultats de ces études étaient cependant très hétérogènes. Il est pour le moment impossible de conclure à une implication de l’exposition au mercure dans les TSA (Kern et al., 2010 (44); Woods et al., 2010 (45)). D’autres métaux comme le plomb, l’arsenic, l’aluminium et le cadmium ont également été étudiés, sans toutefois pouvoir établir de corrélation avec la survenue de TSA.
O La pollution : quelques études avaient fait le lien entre l’exposition durant la grossesse ou lors de la première année de vie à certaines particules atmosphériques telles que l’ozone, le dioxyde d’azote ou encore les particules fines et la survenue d’un TSA (Becerra et al., 2013 (46); Volk et al., 2013 (47)).
O Les vaccins : la question de l’implication du ROR dans les TSA s’était posée mais avait été écartée par plusieurs études (e.g. Smeeth et al., 2004 (48)). Le thimérosal, conservateur utilisé dans la fabrication de certains vaccins avait également fait l’objet d’études. Aucune association n’avait été retrouvée avec les TSA (Young et al., 2008 (49)).
O Les médicaments : les études sur les antidépresseurs n’ont prouvé aucune association entre la prise d’antidépresseurs sérotoninergiques pendant la grossesse et la survenue de TSA (Rai et al., 2013 (50)).
O Les toxiques : aucune corrélation entre la consommation d’alcool et les TSA n’a pu être mise en évidence (Visser et al., 2013 (29)). En ce qui concerne le tabac, les résultats des études sont pour le moment hétérogènes (Lee et al., 2012 (51) ; Tran et al., 2013 (52)).
– Des facteurs nutritionnels : aucune corrélation n’a pu être établie entre le TSA et l’alimentation bien que de nombreuses études aient été menées sur ce sujet (Kočovská et al., 2012 (53) ; Surén et al., 2013 (54)).

Physiopathologie et hypothèses étiologiques

La plasticité cérébrale

Pendant la grossesse et les premières années de vie d’un enfant, des connections se forment entre les neurones. On constate par exemple une multiplication par deux de la densité synaptique dans le cortex préfrontal et dans les zones du langage (aires de Wernicke et de Broca) (Pierce et al, 2016 (55)). Cette création de synapses se réalise en fonction de l’environnement dans lequel évolue le jeune enfant, des échanges qu’il peut avoir avec les différentes personnes autour de lui. Ce processus est maximal jusqu’à l’âge de 5 ans et définit la plasticité cérébrale. Par la suite, on observe un élagage synaptique avec conservation des liaisons les plus effectives, les plus fréquemment utilisées et disparition des connexions neuronales faibles, peu empruntées. Ainsi, des circuits neuronaux spécifiques sont constitués. Cette sélection et spécialisation est donc guidée par l’expérience de chaque individu et par ses interactions avec le monde qui l’entoure. Il est donc fondamental d’interagir avec l’enfant et de le stimuler dans ses premières années de vie.

Aspects neuro-développementaux

Le trouble du spectre de l’autisme est un trouble neuro-développemental et résulte d’un ensemble de processus neurologiques survenus très tôt dans le développement du fœtus puis de l’enfant. Ces processus sont favorisés par un certain nombre de facteurs génétiques et environnementaux et par l’interaction de ces facteurs entre eux. Ces facteurs de risque, environnementaux et génétiques, jouent un rôle dans le développement et la maturation cérébrale.
Plusieurs observations ont été faites concernant les TSA :
– connectivité anormale : La plasticité cérébrale est guidée par l’environnement dans lequel évolue l’enfant. La présence de particularités dans l’environnement des jeunes enfants peut conduire à des dysfonctionnements lors de l’élagage synaptique et ainsi entraîner des anomalies dans la formation des circuits neuronaux spécifiques. Des anomalies de connectivité ont pu être constatés chez des individus porteurs de TSA à la fois à l’échelle des neurones et à l’échelle des faisceaux de substance blanche (Desaunay et al, 2014 (56)). Ces défauts de connectivité décrits dans l’autisme entraînent des difficultés d’apprentissage des comportements complexes, nécessitant la coordination des différentes régions cérébrales.
– neurones miroirs : Ils sont retrouvés dans le lobe pariétal inférieur, le cortex frontal inférieur, l’aire de Broca du lobe temporal, le sillon temporal supérieur et le cortex moteur. Ils s’activent lorsqu’une personne exécute une action intentionnelle ou observe une autre personne exécuter cette action. Ils permettent le développement de l’imitation, de la communication gestuelle non verbale ainsi que de la communication verbale et la compréhension des émotions. Ils favorisent l’empathie et la théorie de l’esprit, grâce à la coordination avec l’expérience de l’autre. Lors d’une interaction entre deux personnes, les expressions du visage sont perçues par le cortex visuel primaire avant d’être analysées dans le lobe temporal. Les neurones miroirs sont ensuite recrutés afin de pouvoir imiter ces expressions dans le futur (Sato W. et al, 2013 (57)). Chez les personnes présentant un TSA, l’information du visage n’est pas correctement capturée et analysée, entraînant une assimilation moins importante de l’information par les neurones miroirs.
– augmentation du périmètre crânien (Dawson, 2008 (58)).: Deux hypothèses ont été formulées pour expliquer cette augmentation : l’absence d’élagage neuronal, décrit précédemment, et l’existence d’un processus inflammatoire.

Théories cognitives

Plusieurs hypothèses cognitives ont été mises en avant concernant les TSA. En 1985, Baron-Cohen et al. (59) ont évoqué un déficit en théorie de l’esprit, avec des difficultés à comprendre les intentions d’autrui, à anticiper leur comportement ainsi qu’à analyser les conséquences de ses propres comportements. Un autre modèle a été présenté par Ozonoff et al. en 1991 (60) et affirme un déficit des fonctions exécutives. Les auteurs mettent en avant les difficultés de planification, d’organisation et le manque de flexibilité constatées chez les individus présentant un TSA. Frith et Happé (61) ont parlé en 1994 d’une « faiblesse de la cohérence centrale ». Les individus neurotypiques enregistrent et regroupent les informations de l’environnement. Au contraire, les personnes porteuses de TSA se concentrent sur des détails de leur environnement sans en voir la globalité. Une dernière hypothèse a été exposée par Mottron en 2004 (62) et évoque des différences dans le traitement des perceptions. Ainsi, les individus avec TSA possèdent un fonctionnement perceptif plus important dans certains domaines ou au contraire plus faible que les individus neurotypiques.

Données de l’imagerie

De nombreuses particularités ont pu être observées grâce à l’imagerie chez des personnes autistes, appuyant les différentes hypothèses soutenues. Des études basées sur l’IRM fonctionnelle ont pu montrer:
– une activation moindre du lobe frontal lors de la présentation de visages et d’émotions chez des individus avec TSA (Dapretto et al, 2006 (63))
– une réduction du corps calleux (Frazier et al., 2009 (64))
– des anomalies de la connectivité : Just et al (2007) (65) ont constaté une réduction de la connectivité inter-hémisphérique par le corps calleux chez des individus présentant un TSA, conduisant à une diminution des connections entre le lobe frontal et le lobe pariétal. Ce manque de connectivité entre les deux hémisphères a également été démontré chez des jeunes enfants de 1 à 3 ans lors de l’écoute de mots pendant le sommeil (Dinstein et al., 2011 (66)).
Sur le plan du langage, l’IRM fonctionnelle retrouve une activation moins importante de l’aire de Broca lors de la lecture de phrases complexes chez des individus présentant un TSA (Just et al., 2004 (67)). Parallèlement à la diminution de la connectivité dans la région fronto-temporale, Kana et al. (2006) (68) ont rapporté une majoration de l’activation dans les régions pariétales gauches et occipitales lors de la lecture de phrases. Des stratégies visuo-spatiales seraient donc utilisées par les individus avec TSA pour le traitement du langage.
Sur le plan des interactions sociales, Ameis et al (2011) (69) ont identifié des anomalies de connectivité entre le lobe frontal et les régions impliquées dans le fonctionnement émotionnel telles que l’amygdale ou l’hippocampe, traduisant une altération du lien entre l’émotion et son intégration cognitive.
Le circuit de la récompense a également fait l’objet d’études chez les personnes présentant un TSA. Scott-Van Zeeland et al. (2010) (70) ont observé une activation moins importante du striatum ventral face à une récompense sociale chez des adolescents porteurs de TSA. Chez des adolescents neurotypiques, la récompense sociale entraîne une activation du cortex préfrontal ventral, du striatum et du cortex cingulaire antérieur. Ces différentes zones cérébrales ont un rôle dans la régulation des émotions. Les adolescents avec TSA possèdent donc une réponse neuronale moins importante à la récompense sociale.
De manière générale, on peut conclure à une hypoconnectivité entre les régions cérébrales antérieures et postérieures et des hyperconnectivités locales dans les régions postérieures (Kana et al., 2011 (71)).

Explorations neurofonctionnelles

Des informations peuvent également être tirées des explorations électrophysiologiques. La mesure du champ électrique à la surface du cuir chevelu en réponse à un stimulus permet d’analyser les potentiels évoqués (Dawson et al., 2005 (72)). Les amplitudes de ces potentiels ainsi que les latences après un stimulus peuvent varier selon les individus. Des études ont pu déterminer un potentiel s’activant lors du traitement des visages, le potentiel N170, se trouvant dans le lobe temporal postérieur (Bentin et al., 1996 (73)). Un pic est observé 170 millisecondes après le stimulus, son amplitude étant plus importante pour l’observation de visages que pour des objets ou des visages inversés (Rebai et al., 2001 (74)). Les mouvements du visage jouent également un rôle dans l’amplitude du potentiel évoqué (Puce et al., 2000 (75)).
Chez les personnes avec autisme, McPartland et al. (2004) (76) ont constaté une différence de motif du potentiel N170. Dans une étude chez des enfants âgés de 3 à 6 ans, Webb et al. (2006) (77) ont pu montrer des latences plus importantes dans le traitement des visages que dans le traitement d’objets chez les enfants présentant un TSA. L’inversion des visages n’avait aucun effet sur les temps de latence. De plus, comparativement à des enfants neurotypiques, les enfants avec autisme affichaient des latences plus importantes pour les visages mais moins importantes pour les objets.
La perception des émotions a également fait l’objet d’études sur les potentiels évoqués. Chez des enfants âgés de 3 à 4 ans et porteurs de TSA, Dawson et al. (2004) (78) ont rapporté un ralentissement des réponses cérébrales précoces face à des émotions de peur. Contrairement aux enfants typiques, les amplitudes n’étaient pas modifiées face à ces stimuli.
Ces différentes études appuient le fait que les troubles dans le traitement des visages apparaissent tôt dans le développement de l’enfant et sont déjà présents à l’âge de 3 ans.
Duffy et al. (79) ont réalisé en 2012 une étude électro-encéphalographique chez des enfants âgés de 2 à 12 ans. Ils ont ainsi exploré les faisceaux de substance blanche et ont pu démontrer une hypoconnectivité au niveau fronto-temporal gauche, indiquant une connectivité anormale du faisceau arqué gauche chez les enfants présentant un TSA. Ces anomalies, présentes chez les jeunes enfants, peuvent expliquer en partie les troubles du langage des enfants porteurs de TSA.

Aspects neuro-biologiques

Des différences neuro-chimiques ont pu être mises en évidence chez des individus présentant un TSA. La dopamine est un neuro-transmetteur impliqué dans le circuit de la récompense. L’ocytocine, synthétisée au niveau cérébral dans un noyau paraventriculaire, module l’activité de la dopamine sur la voie mésocorticolimbique, en agissant sur l’aire tegmentale ventrale, l’amygdale et le noyau accumbens (Gordon et al., 2016 (80)). De la même façon, la vasopressine est un autre neuro-modulateur de la dopamine. Une hypothèse neurologique des troubles du spectre de l’autisme serait la réduction de la connectivité au niveau mésocorticolimbique. Une étude d’IRM fonctionnelle chez des enfants et adolescents présentant un TSA a cherché à appuyer cette hypothèse. Lors d’un apport en ocytocine, une augmentation des interactions entre le noyau accumbens droit et une région du cortex préfrontal ventral a pu être observée. Une autre étude de Greene et al. (2018) (81) réalisée chez des enfants et adolescents de 10 à 17 ans porteurs de TSA démontre une activation plus importante du noyau accumbens, du cortex cingulaire antérieur, du cortex frontal orbital et du cortex frontal supérieur après l’administration d’ocytocine. L’administration d’ocytocine chez des enfants porteurs de TSA entraînerait donc une augmentation de l’activité cérébrale dans les régions impliquées dans la perception socio-émotionnelle.

Table des matières

I- Introduction
1) Contexte
2) Historique, définition et classifications
3) Epidémiologie et facteurs de risque des TSA
a) Prévalence
b) Comorbidités et facteurs associés
1) Comorbidités
2) Facteurs génétiques
i) Anomalies chromosomiques
iii) Anomalies géniques
c) Facteurs de risque
1) Facteurs de risque avérés
2) Facteurs de risque hypothétiques
3) Facteurs écartés
4) Physiopathologie et hypothèses étiologiques
a) La plasticité cérébrale
b) Aspects neuro-développementaux
1) Théories cognitives
2) Données de l’imagerie
3) Explorations neurofonctionnelles
4) Aspects neuro-biologiques
c) Aspects génétiques : études de jumeaux et fratries
5) Dépistage et diagnostic
6) Prise en charge des TSA
II- Les prises en charge précoces dans l’autisme et le modèle de Denver
1) Revue des différents modèles d’intervention précoce
a) La méthode iBASIS-VIPP
b) L’intervention JASPER
c) Le projet Autism 1-2-3
d) L’apprentissage médiatisé de l’attention conjointe
e) Le programme SCERTS
f) Les programmes de formation parentale
g) Le programme TEACCH
2) L’Early Start Denver Model ou modèle de Denver pour jeunes enfants
a) Historique
b) Description du modèle
1) Construction du projet personnalisé
2) Déroulement de la séance
c) Validité de l’ESDM
1) Efficacité de l’ESDM
2) Implication parentale
3) Retentissement cérébral de l’ESDM
4) Facteurs prédictifs de résultats
5) ESDM proposé en groupe
3) Déclinaison de l’ESDM à l’UNIDEP du CHU de Rouen
III- Exploration oculométrique : tâche de suivi oculaire
1) Histoire de l’oculométrie
2) Suivi du regard typique
3) Données de l’oculométrie dans l’autisme
a) Suivi du regard chez l’enfant avec autisme
b) Exploration d’une scène sociale
c) Le traqueur oculaire comme outil diagnostic
4) Matériel et stimuli utilisés au CHU de Rouen
a) Traqueur oculaire : Tobii Pro X3
b) Stimuli
c) Stimulus inter-stimuli
IV- Etude du suivi du regard en oculométrie chez des enfants avec autisme suivis dans une unité d’intervention développementale précoce
1) Présentation de l’étude
2) Objectifs du travail
3) Matériel et méthode
a) Population
b) Procédure
1) Accueil et installation du participant
2) Schéma de l’étude
c) Analyse des données
4) Résultats
a) Description de la population
b) Résultats en oculométrie
1) Nombre et durée moyenne des fixations
2) Durées totales de fixation et de visite
3) Patterns d’exploration
5) Discussion
a) Intérêt du travail et justification de la méthodologie
b )Evolution des trois enfants
b) L’enjeu diagnostique
c) Utilisation dans le suivi de l’évolution du trouble
V- Conclusion
Bibliographie
Annexes

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