Soutenance mémoire
Le mélanome est une tumeur maligne le plus souvent cutanée qui se développe aux dépens des mélanocytes. Il fait partie des cancers cutanés les plus fréquents avec les carcinomes basocellulaires et les carcinomes épidermoïdes. Son incidence reste cependant faible en proportion avec 300 000 nouveaux cas diagnostiqués dans le monde chaque année. (1) En France, on compte 15 500 mélanomes diagnostiqués par an (7 900 hommes et 7 600 femmes) ce qui le classe au 8ème rang des cancers les plus fréquents chez l’homme et au 6ème rang chez la femme. Actuellement, le taux de survie des patients atteints de mélanome à 5 ans est de 91% si on considère tous les mélanomes quel que soit leur stade. (2) Si les « petits » mélanomes sont des tumeurs de très bon pronostic, la mortalité des mélanomes est liée à des formes dites à croissance rapide pour lesquellesle pronostic est plus réservé. Le mélanome est en 2017 en France le 14ème cancer solide le plus meurtrier. (2) L’augmentation du taux d’incidence se poursuit encore avec une croissance de +2.9% par an chez l’homme et +1.7% chez la femme. (2) Cette augmentation de l’incidence du mélanome a débuté dans les années 1980 et est liée principalement aux transformations sociétales qui ont eu lieu aux débuts des années 1920 avec l’avènement des congés payés et des loisirs en extérieur. Parallèlement, les standards de beauté se sont modifiés avec une augmentation des expositions aux rayonnements ultraviolets (UV) naturels et artificiels qui se poursuit au fil des générations successives. Cette augmentation d’incidence concerne surtout les mélanomes de petite taille (dont le dépistage est de plus en plus précoce) tandis que l’incidence des mélanomes épais a peu diminué. Depuis 2011, le traitement du mélanome localement avancé et métastatique a été révolutionné par l’arrivée d’un nouvel arsenal thérapeutique qui a rendu obsolète l’utilisation des chimiothérapies classiques cytotoxiques.
IMMUNOTHERAPIE
L’implication du système immunitaire dans le mélanome est connue depuis longtemps (3). Depuis une dizaine d’années, des inhibiteurs de « check‐points » ont été développés. Il s’agit d’anticorps monoclonaux dirigés contre des points de contrôle du système immunitaire afin de restaurer l’immunité anti‐tumorale des patients, bloquée par les cellules tumorales .
Les inhibiteurs de check‐points vont cibler une protéine précise exprimée à la surface de la cellule tumorale ou du lymphocyte T.
● Les anti‐CTLA4 : il s’agit d’anticorps monoclonaux qui vont venir bloquer la protéine CTLA‐4 (Cytotoxic T‐Lymphocyte Antigen 4), exprimée à la surface des lymphocytes et dont le rôle est de limiter l’activation du système immunitaire en bloquant l’interaction avec un récepteur présent à la surface de la cellule présentatrice d’antigène. En bloquant l’attachement du CTLA‐4, les anti‐CTLA4 vont permettre de maintenir l’action antitumorale des cellules T et ainsi leur permettre de s’attaquer aux cellules tumorales.
● Les inhibiteurs de PD1 ou de son ligand PDL1 : La molécule de costimulation PD‐1 (Programmed cell Death‐1) est exprimée à la surface des lymphocytes T alors que son ligand, le PDL‐1, est pour sa part exprimé par les cellules tumorales.
Physiologiquement, la liaison de PD1 avec son ligand entraîne une inactivation des lymphocytes rendant la tumeur « invisible » aux yeux du système immunitaire. Les anti‐PD1 ou PDL1 en bloquant cette liaison entre le PD1 et son ligand permettent de rétablir la réponse immunitaire anti‐tumorale. Trois molécules ont actuellement l’AMM en France pour le traitement du mélanome : l’Ipilimumab (anti‐CTLA4), le Pembrolizumab et le Nivolumab (anti‐PD1).
THERAPIES CIBLEES
Les thérapies ciblées sont des molécules qui viennent bloquer de manière précise des voies de signalisation intracellulaires impliquées dans le développement tumoral.
LA VOIE DES MITOGEN‐ACTIVATED‐PROTEIN (MAP) KINASES
La voie des MAP kinases est une voie de signalisation intracellulaire présente dans toutes les cellules eucaryotes qui est impliquée dans la régulation de la prolifération, de la survie, de la différenciation et de la migration cellulaires ainsi que de l’angiogenèse. L’activation de cette voie par lesrayonnements ultraviolets(UV) ainsi que par d’autressignaux tels que les mutagènes entraîne alors une autophosphorylation et ainsi l’activation d’une cascade de phosphorylations de protéines intracytoplasmiques.
Dansle cas du mélanome, la voie MAPK est le plussouvent activée de façon constitutive. Cette activation constante est liée à l’acquisition d’une mutation d’un gène codant pour l’une des protéines de la voie MAPK, le plus souvent BRAF, ce qui induit la survie et la prolifération cellulaire et donc le développement de la tumeur. Les protéines MEK, kinases qui se situent en aval des protéines RAF, sont activées par une double phosphorylation induite par les protéines BRAF. Les protéines mutées ont une efficacité d’hydrolyse du GTP limitée, maintenant la protéine sous une forme constitutivement active sans qu’il y ait de signal activateur extrinsèque. Les mutations du gène BRAF situées sur le chromosome 7 ont été identifiées pour la première fois dans le mélanome en 2002 par Davies et al. (6). Plus de 40 mutations différentes ont été décritessur le gène. Cependant, dans 90% des cas, ils’agit d’une transversion T→A en posiƟon 1799 du gène aboutissant au niveau protéique à la substitution d’une valine par un acide glutamique en position 600. Cette mutation est notée BRAFV600E. D’autres mutations sont décrites à des fréquences moindres : V600K, V600D, V600F…
Il s’agit de mutations somatiques non spécifiques du mélanome puisqu’elles sont retrouvées dans de nombreux cancers(cancers bronchiques non à petites cellules, cancers de la thyroïde, tumeurs ovariennes, cancers colorectaux…).
IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES DES MUTATIONS BRAF
La découverte des mutations BRAF et leur implication dans la prolifération tumorale a ouvert de nouvelles perspectives dans le de traitement du mélanome avancé (7) : les thérapies ciblées que sont les inhibiteurs de BRAF (Vemurafenib, Encorafenib et Dabrafenib) et les inhibiteurs de MEK (Cobimetinib, Binimetinib et Trametinib). Les thérapies ciblées anti‐BRAF et anti‐MEK vont venir se fixer au site activateur du domaine kinase, bloquant l’accès à l’ATP et venant inhiber l’activation constitutionnelle de la voie des MAP kinases dans les cellules cancéreuses mutées .
Actuellement, leur utilisation est recommandée uniquement sous forme associée d’un inhibiteur de BRAF avec un inhibiteur de MEK. En effet, les études (8–10) comparant les traitements par inhibiteurs de BRAF contre une association d’inhibiteurs de BRAF et de MEK retrouvaient une augmentation de la survie sans progression sous bithérapie par rapport à une monothérapie anti‐BRAF ainsi qu’une diminution de la toxicité de la thérapie ciblée notamment cutanée (cf. § toxicités spécifiques des inhibiteurs de BRAF et de MEK). La prolongation de la réponse au traitement avec une bithérapie anti‐BRAF + anti‐MEK par rapport à une monothérapie anti‐BRAF est liée à une moindre survenue résistances acquises sous traitement anti‐BRAF par un blocage de la voie des MAPK en aval du mécanisme d’échappement.
Les laboratoires pharmaceutiques ont alors développé des associations d’inhibiteurs de BRAF et de MEK :
‐ Le Vemurafenib + Cobimetinib
‐ Le Dabrafenib + Trametinib
‐ L’Encorafenib + Binimetinib
Pour le reste de notre propos, nous nous concentrerons exclusivement sur l’association Dabrafenib – Trametinib et nous ne parlerons plus des autres associations anti‐BRAF + anti‐ MEK.
● Le Dabrafenib a obtenu une AMM en monothérapie en 2013 dans l’indication de mélanome métastatique ou non résécable et porteur d’une mutation V600. Cette AMM a fait suite à l’étude BREAK de phase III multicentrique (12) comparant en ouvert le Dabrafenib à la Dacarbazine en première ligne qui montrait une nette amélioration de la survie globale et de la survie sans progression en faveur du Dabrafenib.
● Le Trametinib a obtenu son AMM en 2013 initialement en monothérapie puis en association au Dabrafenib.
TOXICITES SPECIFIQUES DES INHIBITEURS DE BRAF ET DE MEK
Les thérapies ciblées ont des profils de tolérance particuliers, différents des chimiothérapies dites « classiques ». Dans les essais (12–14), les effets indésirables sont très fréquents : de 85 à 93% mais sont le plus souvent bénins (grade 1 et 2) et passagers. Lorsque ceux‐ci sont graves ou altèrent significativement la qualité de vie ils peuvent nécessiter parfois des adaptations posologiques (Annexe n°1). En effet, d’un point de vue pharmacodynamique, les effets indésirables rapportés sont, pour la plupart, dose‐ dépendants. Pour le Dabrafenib, on dénombre seulement 27% d’effets secondaires de grade 3 ou 4 (13). Les plus fréquents sont les arthralgies, l’hyperkératose et la fièvre.
Pour le Trametinib, les effets indésirables concernent 27% des patients également pour les grades 3 et 4 (15). En termes de fréquence, on retrouve le plus souvent les effets secondaires cutanés, la diarrhée et les œdèmes des membres inférieurs. Des toxicités spécifiques et graves (grade 3 et 4) de la classe des MEK inhibiteurs sont possibles : ophtalmologique (occlusion de la veine centrale de la rétine et rétinopathies) ainsi qu’une toxicité cardiaque (diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche). Heureusement, ce sont des évènements indésirables rares (<10%). En association, le Dabrafenib et le Trametinib induisent moins d’effets indésirables.
● COMBI‐D (9,16,17) était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l’association dabrafenib + trametinib avec le dabrafenib + placebo en première ligne de traitement chez les patients atteints d’un mélanome non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d’une mutation BRAF V600E/K. Des effets indésirables étaient rapportés chez 87% des patients traités par l’association dabrafenib + trametinib versus 90% dans le groupe ayant reçu dabrafenib + placebo.
Les évènementsindésirablesles plusfréquents étaient la fièvre, lesfrissons, l’asthénie, une éruption cutanée et des nausées dans le groupe Dabrafenib + Trametinib. On retrouvait 9% (groupe D+T) vs 5% (groupe placebo) d’arrêt de traitement pour cause d’évènements indésirables et 25% vs 13% d’adaptation posologique pour le même motif.
● COMBI‐V (18) était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l’association dabrafenib + trametinib au vemurafenib en monothérapie dans le mélanome métastatique porteur d’une mutation BRAF V600. Dans le bras bithérapie, 91% des patients avaient présenté des effets indésirables. Les principaux effets rapportés étaient : fièvre (53%), nausées (35%), diarrhées (32%), frissons (31%), asthénie (29%) et céphalées (29%). Les effets secondaires cutanés en particulier étaient moins fréquents dans le groupe sous bithérapie que dans le bras traité par vémurafenib : papillomes cutanés (2% contre 23%), carcinomes épidermoïdes et kératoacanthomes (1% contre 18%). On retrouvait 13% (groupe D+T) vs 12% (groupe vémurafenib) d’arrêt de traitement pour cause d’évènements indésirables et 33% vs 39% d’adaptation posologique.
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Table des matières
INTRODUCTION
ÉPIDEMIOLOGIE ET EVOLUTION DE LA PRISE EN CHARGE
IMMUNOTHERAPIE
THERAPIES CIBLEES
La voie des mitogen‐activated‐protein (MAP) kinases
Implications thérapeutiques des mutations BRAF
Toxicités spécifiques des inhibiteurs de BRAF et de MEK
Traitement adjuvant et bithérapie ciblée
PLACES DES INHIBITEURS DE BRAF ET DE MEK DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE EN 2021
Traitement médical pour les patients porteurs d’une mutation BRAF
Traitement médical pour les patients ne présentant pas de mutation BRAF
TOXICITES HEMATOLOGIQUES DU DABRAFENIB‐TRAMETINIB
Objectif de l’étude
MATERIEL ET METHODES
ÉTHIQUE
RECUEIL DE DONNEES
ANALYSES STATISTIQUES
RESULTATS
CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION
FREQUENCE DE SURVENUE DE LA NEUTROPENIE ET DELAI DE SURVENUE DANS LA COHORTE GLOBALE
Délai d’apparition de la neutropénie
CONSEQUENCES CLINIQUES DE LA NEUTROPENIE
Évènements infectieux
Adaptation posologique du traitement
ASSOCIATION ENTRE NEUTROPENIE ET AUTRES CYTOPENIES
ASSOCIATION DE LA NEUTROPENIE A D’AUTRES EFFETS INDESIRABLES
TRAITEMENTS CONCOMITANTS ET NEUTROPENIE
DIFFERENCES DE SURVENUE DE LA NEUTROPENIE ENTRE LES COHORTES
NEUTROPENIE ET AUTRES ANOMALIES HEMATOLOGIQUES
Lymphopénie
Eosinopénie
Anémie
Thrombopénie
DISCUSSION
LIMITES DU TRAVAIL
CONCLUSION
ANNEXES
