Épidémiologie de l’asthme

L’asthme

Épidémiologie de l’asthme

L’asthme affecte approximativement 300 millions d’individus dans le monde dont la prevalence globale ne cesse d’augmenter (Masoli, Fabian, Holt, & Beasley, 2004). Au Quebec, en 2014, on estimait qu’environ 9.1% de la population agee de plus de 12 ans avait obtenu un diagnostic pour l’asthme (Canada, 2014). La prevalence de l’asthme est plus elevee dans les pays industrialises que dans les pays en developpement (Figure 1.1) (Organization, 2007; Rosado-Pinto & Morais- Almeida, 2004). De plus, les gens habitant en milieu urbain ont plus de chance de developper l’asthme que ceux provenant des milieux ruraux (Kozyrskyj & Becker, 2004). Il est a noter que les regions a forte prevalence d’asthme sont generalement accompagnees d’une forte prevalence d’atopie (Law, Morris, Wald, Luczynska, & Burney, 2005). Ainsi, il est fort probable que la prevalence d’atopie soit le principal facteur determinant dans la prevalence de l’asthme (Ronchetti et al., 2009). L’age d’apparition des symptomes de l’asthme est variable bien que l’age moyen soit de 3 ans (Radhakrishnan et al., 2014).

Les jeunes garcons ont plus de risques de developper l’asthme dans l’enfance, mais cette tendance s’inverse a partir de l’adolescence, et ce, probablement pour des raisons hormonales (de Marco, Locatelli, Sunyer, & Burney, 2000). Quoique l’asthme soit associe a une faible mortalite, ce trouble respiratoire engendre des repercussions importantes sur la qualite de vie des individus affectes ainsi que des couts considerables pour le systeme de sante (Masoli et al., 2004; Weiss & Sullivan, 2001). De plus, une proportion des personnes atteintes d’asthme soit environ 5 a 10% sont dites asthmatiques severes et ne repondent pas bien aux traitements actuels demontrant toute la necessite d’une meilleure comprehension de ce desordre respiratoire afin d’elaborer de nouvelles approches therapeutiques (P. Barnes & Woolcock, 1998; Busse, Banks-Schlegel, & Wenzel, 2000; O’Byrne, Naji, & Gauvreau, 2012).

Étiologie de l’asthme

L’asthme est un desordre respiratoire heterogene et complexe (Carr & Bleecker, 2016; Lotvall et al., 2011). L’heterogeneite de ce desordre respiratoire se manifeste, entre autres, par des variations importantes entre les individus en ce qui concerne son etiologie. L’asthme semble etre un terme parapluie pour designer un syndrome determine selon des observations cliniques dont les mecanismes physiopathologiques sous-jacents peuvent varier considerablement entre les individus. La complexite de l’asthme se signale par l’implication dans le 6 developpement du syndrome de plusieurs interactions entre une multitude de facteurs de l’hote et environnementaux.

Atopie Une forte proportion de la population des pays developpes, soit environ 30 % des individus ages entre 12 et 24 ans, est atopique (Scichilone et al., 2011). Cette atopie est generalement determinee en clinique par un test cutane d’allergie positif. L’atopie est un facteur de risque important pour developper l’asthme puisque les individus avec un test cutane positif pour au moins 1 allergene ont environ 2.5 fois plus de chances de developper l’asthme que ceux dont le resultat est negatif (Pearce, Pekkanen, & Beasley, 1999). Le developpement d’une allergie pourrait etre attribue a deux evenements importants (C. Ober & Vercelli, 2011).

Le premier evenement serait l’acquisition d’une predisposition genetique a la surproduction d’immunoglobuline E (IgE) avant la naissance. Le deuxieme evenement serait la sensibilisation a un allergene lors d’une periode critique de la vie, generalement l’enfance. Neanmoins, l’atopie n’est certainement pas le seul facteur determinant dans le developpement de l’asthme puisque, d’une part, plusieurs personnes atopiques ne developperont jamais l’asthme et, d’autre part, une proportion des individus atteints d’asthme ne sont pas atopiques. Ainsi, environ 35 % des cas d’asthme seraient attribuables a l’atopie (Pearce et al., 1999).

Génétique

Selon des etudes realisees sur des jumeaux separes a la naissance, la contribution de la genetique dans le developpement de l’asthme serait entre 35 et 70% (Duffy, Martin, Battistutta, Hopper, & Mathews, 1990; Nieminen, Kaprio, & Koskenvuo, 1991). La composante genetique de l’asthme implique un grand nombre de genes predisposant au developpement du desordre respiratoire. En effet, plus de 100 genes ont ete associes a l’asthme (Bosse & Hudson, 2007). Ces genes affectent differentes composantes de l’asthme telles que l’inflammation, la bronchoconstriction et le remodelage des voies aeriennes (Figure 1.2). Neanmoins, chacun de ces genes semble avoir une faible influence sur le developpement de l’asthme.

Ceci se revele par : 1- un faible rapport des cotes pour les polymorphismes nucleotidiques (SNPs) les plus associes a l’asthme, soit d’environ 1.7; 2- une penetrance limitee de ces SNPs; et 3- une faible reproductibilite des etudes genetiques (Hirschhorn, Lohmueller, Byrne, & Hirschhorn, 2002; Schedel et al., 2015). La difficulte des etudes a discerner l’aspect genetique de l’asthme peut etre expliquee par l’heterogeneite et la complexite du desordre respiratoire (Bosse & Hudson, 2007). Lors des etudes genetiques, une meilleure categorisation des sujets atteints d’asthme selon des caracteres phenotypiques ou endotypiques pourrait permettre de pallier la problematique d’heterogeneite de l’asthme (Lavoie-Charland, Berube, Boulet, & Bosse, 2016).

De plus, l’augmentation de la puissance des etudes genetiques par le developpement de larges cohortes tel que prone par la methode ≪ genome-wide association study ≫ (GWAS) et l’utilisation de methodes combinatoires telles que le ≪ expression quantitative trait loci ≫ (eQTL) pourraient permettre de surmonter le defi impose par la complexite de l’asthme (Nieuwenhuis et al., 2016; Carole Ober, 2016).

Table des matières

Introduction
Chapitre 1 : L’asthme
1.1 Définition de l’asthme
1.2 Épidémiologie de l’asthme
1.3 Étiologie de l’asthme
1.3.1 Facteurs de l’hote
1.3.1.1 Atopie
1.3.1.2 Genetique
1.3.1.3 Autres facteurs de l’hote
1.3.2 Facteurs environnementaux
1.3.2.1 Expositions aux allergenes inhales
1.3.2.2 Infections respiratoires
1.3.2.3 Agents chimiques
1.3.2.4 Polluants aeriens
1.3.3 Les differents types d’asthme
1.3.3.1 Asthme atopique ou allergique
1.3.3.2 Asthme non atopique ou intrinseque
1.3.3.3 Asthme a l’aspirine
1.3.3.4 Asthme occupationnel
1.4 Physiopathologie de l’asthme
1.4.1 Obstruction variable et reversible des voies aeriennes
1.4.2 Immunologie de l’asthme
1.4.2.1 Principaux mecanismes immunologiques de l’asthme
1.4.2.1.1 Phase de sensibilisation
1.4.2.1.1 Phase de reactivation
1.4.2.1.3 Amplification de la memoire immunitaire
1.4.2.1.4 Chronicisation de l’inflammation
1.4.2.2 Types cellulaires impliques dans l’immunologie de l’asthme
1.4.2.2.1 Mastocytes
1.4.2.2.2 Cellules dendritiques
1.4.2.2.3 Eosinophiles
1.4.2.2.4 Lymphocytes T
1.4.2.2.5 Cellules B
1.4.2.2.6 Cellules structurelles
1.4.2.2.7 Autres types cellulaires
1.4.3 Remodelage des voies aeriennes
1.4.3.1 Causes du remodelage
1.4.3.1.1 Inflammation
1.4.3.1.2 Bronchoconstriction
1.4.3.2 Caracteristiques du remodelage
1.4.3.2.1 Alteration de l’epithelium
1.4.3.2.2 Hyperplasie des cellules secretrices de mucus
1.4.3.2.3 Fibrose sous-epitheliale
1.4.3.2.4 Augmentation de l’aire de muscle lisse respiratoire
1.4.3.2.5 Augmentation de l’aire occupee par les vaisseaux sanguins
1.4.4.1.1 Inflammation
1.4.4.1.2 Remodelage des voies aeriennes
1.4.5 Heterogeneite dans l’asthme
1.4.5.1 Heterogeneite entre les individus
1.4.5.2 Heterogeneite a l’interieur d’un individu
1.5 Diagnostic et évaluation clinique de l’asthme
1.5.1 Symptomatologie et signes cliniques
1.5.2 Fonctions pulmonaires
1.5.3 Reactivite bronchique
1.5.4 Test cutane d’allergie
1.5.5 Evaluation de l’inflammation
1.5.6 Evaluation du remodelage des voies aeriennes
1.6 Traitement de l’asthme
1.6.1 Bronchodilatateurs
1.6.1.1 b2-agonistes
1.6.1.2 Anticholinergiques
1.6.2 Therapies de controle
1.6.2.1 Corticosteroides inhales
1.6.2.2 Corticosteroides systemiques
1.6.2.4 Anticorps monoclonaux
1.6.3 Autres therapies
Chapitre 2 : Le muscle lisse respiratoire
2.1 Contraction du muscle lisse des voies aériennes
2.1.1 Mecanismes de contraction
2.1.1.1 Les liaisons croisees d’actomyosine
2.1.1.2 Polymerisation d’actine
2.1.2 Regulation de la contractilite
2.1.2.1 Bronchoconstricteurs
2.1.2.2 Bronchodilatateurs
2.1.2.3 Potentialisateurs de l’effet des bronchoconstricteurs
2.2 Implication du muscle lisse des voies aériennes dans l’asthme
2.2.1 Relation entre le muscle lisse des voies aeriennes et l’inflammation
2.2.1.1 Contribution de l’inflammation dans la contraction du MLVA
2.2.1.2 Contribution du MLVA dans l’inflammation
2.2.2 Relation entre le muscle lisse des voies aeriennes et le remodelage des voies aeriennes
2.2.2.1 Remodelage du muscle lisse des voies aeriennes
2.2.2.2 Contribution du muscle lisse des voies aeriennes dans le remodelage des voies
Chapitre 3: Repeated airway constrictions in mice do not alter respiratory function
3.1 Résumé
3.2 Introduction
3.3 Materials and methods
3.3.1 Animals
3.3.2 Kinetics of the induced airway constriction
3.3.3 Six weeks of treatment with repeated constrictions
3.3.5 Whole-lung lavages
3.3.6 Contractile capacity of airway smooth muscle
3.3.7 Histology on lung slices
3.3.8 Statistical analyses
3.4 Results
3.4.1 Constriction triggered by aerosolized methacholine
3.4.2 Respiratory mechanics
3.4.3 Inflammation
3.4.4 Contractile capacity of airway smooth muscle
3.4.5 The structural components of the airway wall and the lung
3.5 Discussion
3.6 Conclusion
3.7 Disclosure
Chapitre 4: Repeated activation of muscarinic receptors in vivo reverses airway hyperresponsiveness to methacholine in a murine model of asthma
4.1 Résumé
4.2 Introduction
4.3 Materials and methods
4.3.1 Animals
4.3.2 Methacholine treatment and measures of induced airway constriction
4.3.3 Airway responsiveness
4.3.4 Contractile capacity of airway smooth muscle
4.3.5 Whole-lung lavages
4.3.6 Expression of the muscarinic M3 receptor
4.3.8 Statistical analyses
4.4 Results
4.4.1 The magnitude of the repeated constrictions
4.4.2 Airway responsiveness
4.4.3 Contractile capacity of airway smooth muscle
4.4.4 In a murine model of asthma
4.4.5 Inflammation
4.4.6 Expression of the M3R
4.5 Discussion
4.6 Conclusion
Conclusion
Autres publications
Bibliographie

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