Soutenance mémoire
Cycle de la leptospirose et transmission à l’homme
La leptospirose est une zoonose au cours de laquelle l’homme est un hôte accidentel dans un cycle impliquant les animaux sauvages et domestiques. Le cycle est entretenu dans la nature par l’infection chronique des hôtes de maintenance (rongeurs, bétails), dont les tubules rénaux sont colonisés, et qui contaminent leur environnement via leurs urines. La contamination par les leptospires peut être directe, après contact avec l’urine ou les tissus d’animaux infectés, ou plus fréquemment indirecte après contact avec l’environnement contaminé par ces urines (Levett 2001). Les leptospires pénètrent dans l’organisme au niveau de lésions cutanées ou par les muqueuses des yeux, de la bouche ou du nez après contact avec de l’eau contaminée (Figure 5). Les hôtes de maintenance sont le plus souvent asymptomatiques, comme les rongeurs qui représentent le principal réservoir animal de la maladie, et peuvent excréter des leptospires dans leurs urines durant toute leur vie (Faine 1999). Cependant, d’autres animaux comme les chiens peuvent être à l’origine de contamination humaine, mais aussi présenter des manifestations aigues et potentiellement mortelles de la maladie (Rojas 2010). Chez le bétail, la leptospirose est responsable d’avortements et de baisse de productivité avec de lourdes conséquences économiques. L’homme, même s’il peut excréter des leptospires pendant plusieurs semaines, ne semble pas une source effective de transmission. Des leptospires pathogènes ont été identifiés dans les eaux de surface de régions tempérées et tropicales, leur survie est dépendante de plusieurs facteurs dont la température, le pH et la présence d’inhibiteurs (Levett 2001; Ganoza 2006; Vein 2012; Rawlins 2014).
La prévalence des différents sérovars dans une population dépend directement du réservoir animal présent et des sérovars dont ils sont porteurs, mais aussi des conditions environnementales, des conditions de vies, de la densité de population, et du degré de contact entre les hôtes de maintenance et l’homme. La diversité des sérovars est ainsi maximale dans les régions tropicales où persiste une grande diversité du réservoir animal, et minimale dans les environnements urbains où les rats et les chiens représentent le principal réservoir animal (Ko 1999; Bharti 2003). Certaines associations hôtes-sérovars semblent ubiquitaires comme les rats et le sérovar Icterohaemorrhagiae, les souris et le sérovar Ballum, le bétail et le sérovar Hardjo, ou encore les chiens et le sérovar Canicola (Levett 2001; Bharti 2003). Cette spécificité relative permet d’extrapoler sur les principaux réservoirs animaux en fonction des résultats des sérologies pratiquées chez l’homme .
Sur les petites îles tropicales, si la grande majorité des mammifères peuvent être infectés et participer à la contamination de l’environnement, le contact avec les rats reste un facteur de risque majeur (Perrocheau 1997; Bovet 1999). Aux Antilles françaises les études vétérinaires ont confirmé la présence de l’infection chez les animaux sauvages (rongeurs, mangouste) comme domestiques (chiens, bovins, caprins, porcs, chevaux) (Desvars 2010). Les trois espèces de rongeurs coexistant aux Antilles françaises (Rattus rartus, Rattus norvegicus, Mus musculus) sont des hôtes de maintenance potentiels de la maladie .
Une maladie tropicale répandue mais négligée
La leptospirose est la zoonose la plus largement répandue dans le monde mais elle est aussi considérée comme une maladie tropicale négligée, en particulier en Amérique latine et dans la région Caraïbe (Hotez 2008). La chaleur et l’humidité étant des facteurs limitant de la survie des leptospires, la maladie a un caractère saisonnier avec des pics d’incidence pendant l’été et l’automne dans les pays tempérés et pendant la saison des pluies en région tropicale. Selon les estimations de l’OMS il y aurait chaque année plus de 500 000 cas dans le monde avec un taux de mortalité pouvant excéder 10% dans certaines régions (WHO 1999; WHO 2011). Ce nombre est probablement sous-estimé dans de nombreux pays, faute de moyens diagnostics ou de système de surveillance fiable et un groupe de travail international, mis en place par l’OMS, a été chargé d’évaluer l’impact global de la maladie : Leptospirosis burden Epidemiology Reference Group (LERG) (Abela-Ridder 2010).
L’incidence de la leptospirose varie de 0.1 à 1/100 000 cas par an dans les pays tempérés à 10 à 100/100 000 cas par an dans les pays tropicaux. Durant les épidémies et dans les groupes les plus exposés, l’incidence peut dépasser 100/100000 (WHO 2003). Les incidences annuelles les plus élevées sont rapportées dans les Caraïbes, l’Amérique latine, le sous-continent indien, l’Asie du Sud-Est et l’Océanie (Pappas 2008). L’incidence est mal connue en Afrique où les conditions climatiques et environnementales devraient pourtant lui être favorables dans de nombreuses régions (Bourhy 2012; de Vries 2014). Dans les pays industrialisés des zones tempérées, la leptospirose est une maladie qui touche habituellement certaines catégories professionnelles exposées (agriculteurs, éleveurs, personnels des abattoirs, égoutiers, vétérinaires, etc) mais l’importance relative de ces risques occupationnels tend à diminuer avec l’amélioration des mesures de prévention. La leptospirose touche par contre de manière croissante les adeptes de loisirs aquatiques (pêche, canoë-kayak, sports d’eaux vives) et les voyageurs en zone tropicale (Morgan 2002; Sejvar 2003; Bourhy 2012). En France, les données épidémiologiques sont publiées chaque année par le Centre National de Référence (CNRL, Institut Pasteur), principal laboratoire français à pratiquer le diagnostic de la leptospirose humaine et d’un des cinq Centres Collaborateurs de l’Organisation Mondiale de la Santé sur la leptospirose à travers le monde (Picardeau 2013). La France est le pays industrialisé dont le taux d’incidence est le plus élevé et pour la métropole, l’incidence est d’environ 0,5 cas pour 100 000 habitants, soit environ 300 cas notifiés tous les ans (Baranton 2006). En 2013, 385 cas ont été notifiés et l’incidence moyenne était de 0,60 cas/100000 habitants. Comme les années précédentes, l’incidence la plus élevée (3,73 cas/100000 h.) est retrouvée en Franche-Comté (44 cas). Les principaux facteurs de risque identifiés dans une étude cas-témoins réalisée en France métropolitaine en 1999-2000 étaient l’existence de lésions cutanées, la pratique du canoë-kayak, le contact avec des rongeurs sauvages, et un lieu de résidence à la campagne (Nardone 2004). La majorité des cas a été diagnostiquée par la technique de micro-agglutination (MAT). En 2013, le sérogroupe Icterohaemorrhagiae est prédominant comme les années précédentes (Figure 7). Le sérogroupe ne peut être déterminé pour une partie non négligeable des cas positifs à cause de réactions croisées entre plusieurs sérogroupes en MAT. Plus de 50% des cas de leptospirose se répartissent sur la période estivo-automnale, entre les mois d’août à novembre (Figure 8)(Picardeau 2013).
Dans les régions tropicales, les personnes habituellement les plus exposées sont celles ayant des activités professionnelles agricoles (travail dans les rizières, bananeraies, champs de canne à sucre, élevage du bétail), mais de nombreux cas surviennent aussi lors d’activités quotidiennes (jardinage, marche pied nu, ingestion d’eau contaminée) (Cacciapuoti 1987; Levett 2001). La leptospirose est un problème de santé publique émergent, en particulier du fait de l’expansion non contrôlée de la population des bidonvilles dans de nombreux pays tropicaux (WHO 2011). Les conditions de vie dans ces bidonvilles, la pauvreté, l’insalubrité, la surpopulation, et la présence de rats, rendent leurs habitants particulièrement vulnérables. (Johnson 2004; Riley 2007; Reis 2008). Dans une étude réalisée à Salvador au Brésil, les habitants d’une favela avait un risque élevé de faire une leptospirose (>3% par an) avec un risque maximum pour les hommes et les habitants ayant les plus bas revenus, et la réinfection était fréquente chez ceux vivant à proximité d’égouts à ciel ouverts (Felzemburgh 2014). D’ici 2020, la population des bidonvilles devrait atteindre 1,4 milliards et l’OMS anticipe une augmentation de l’impact sanitaire de la leptospirose sur ces populations (Lau 2010). Enfin, à côté des expositions professionnelles et occupationnelles précédemment citées, les loisirs aquatiques exposent les pratiquants au risque de leptospirose et des cas groupés ont été rapportés après la pratique d’activités comme la nage en rivière ou le rafting (CDC 1997; Katz 1997). Le développement des compétitions sportives en milieu tropical, qui s’accompagnent de regroupement important de participants, créent des conditions potentielles pour des expositions de masse (Sejvar 2003).
La survie prolongée des leptospires dans l’environnement est favorisée par l’humidité et par les températures élevées avec pour conséquence des augmentations d’incidence pendant la saison des pluies ou au décours des événements climatiques exceptionnels (inondations, cyclones), en favorisant un contact plus étroit entre les bactéries, leurs hôtes animaux et les humains (Ko 1999; Sarkar 2002; Lau 2010). De nombreuses épidémies de leptospirose ont ainsi été rapportées après des événements climatiques exceptionnels en Asie, en Amérique latine et sur des îles du Pacifique (Lau 2010). Ainsi au Brésil, plus de 10 000 cas de leptospirose sévère sont rapportés annuellement en rapport avec les épidémies urbaines associées aux saisons des pluies (McBride 2005). La saisonnalité de la maladie et l’influence des paramètres météorologiques a été étudiée à la Réunion par modélisation de séries temporelles sur la période 1998-2008 : le nombre mensuel de cas de leptospirose était lié à la température moyenne et à l’insolation du même mois et à la pluviosité des 2 mois précédents (Desvars 2011). En Guadeloupe, une augmentation du nombre de cas a été observé entre 2003 et 2005 suivant les saisons particulièrement chaudes et humides associées à 2 phénomènes El Nino (Storck 2008). Une autre étude de séries temporelles réalisée en Nouvelle Calédonie sur la période 2000 2012, a montré que le phénomène La Nina était associé à une forte pluviosité et que ces 2 facteurs étaient liés temporellement avec des épidémies de leptospirose (Weinberger 2014). En réduisant l’étendue des eaux de surface par évaporation et en encourageant les activités aquatiques, les fortes températures provoquent un regroupement des activités humaines et animales au niveau des points d’eau, favorisant ainsi des conditions favorables à la transmission (Lau 2010). Les modifications attendues du climat en particulier dans les régions tropicales, la multiplication des événements climatiques extrêmes et l’élévation des températures, font craindre qu’une proportion croissante de la population soit exposée au risque de leptospirose dans les années à venir (McMichael 2006). Compte tenu de leur vulnérabilité, les zones où l’élévation du risque sera le plus marquée pourraient être les grandes zones urbaines avec bidonvilles, les zones côtières de basse altitude et les petites îles tropicales (Lau 2010).
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Table des matières
INTRODUCTION
1. ETAT DE L’ART
1.1 Agent causal
1.1.1 Microbiologie
1.1.2 Taxonomie
1.2 Epidémiologie
1.2.1 Cycle de la leptospirose et transmission à l’homme
1.2.2 Une maladie tropicale répandue mais négligée
1.3 Physiopathologie
1.3.1 Inoculum
1.3.2 Facteurs de virulence bactériens
1.3.3 Facteurs liés à l’hôte
1.3.4 Principales lésions tissulaires au cours de la leptospirose
1.4 Manifestations cliniques
1.4.1 Forme anictérique pseudo-grippale
1.4.2 Complications viscérales
1.4.3 Facteurs pronostiques de décès au cours de la leptospirose
1.4.4 Diagnostic différentiel
1.5 Diagnostic biologique
1.5.1 Les tests biologiques usuels
1.5.2 Cinétique des leptospires et des anticorps dans le sang
1.5.3 Diagnostic bactériologique direct : mise en évidence des leptospires ou de leur ADN
1.5.4 Diagnostic sérologique
1.5.5 Identification
1.5.6 Conclusions du rapport d’évaluation de la HAS sur le diagnostic biologique de la leptospirose, 2011
1.6 Traitement
1.6.1 Le traitement antibiotique
1.6.2 Le traitement des défaillances viscérales
1.7 Prévention
1.7.1 Vaccination
1.7.2 Prophylaxie médicamenteuse
2. OBJECTIFS DE LA THESE
3. RESULTATS
3.1. Article 1 – Outbreak of Leptospirosis after a Race in the Tropical Forest of Martinique
3.2. Article 2 – Outbreak of leptospirosis among canyoning participants, Martinique, 2011
3.3. Article 3 – Severe leptospirosis is associated with high levels of leptospiremia and Leptospira interrogans serogroup Icterohaemorrhagiae in Martinique
4. SYNTHESE ET DISCUSSION
4.1 Apports du diagnostic par biologie moléculaire dans l’étude des facteurs de risques
4.2 Apports du diagnostic par biologie moléculaire dans l’étude des facteurs pronostiques
4.3 Apports du diagnostic par biologie moléculaire dans l’étude de l’incidence
5. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
6. ARTICLES ET POSTERS ECRITS PENDANT LA THESE
6.1 Publications liées au travail de thèse sur la leptospirose
6.1.1 Articles
6.1.2 Posters présentés en congrès
6.1.3 Rapport d’évaluation technologique. Diagnostic biologique de la leptospirose
6.1.4 Etude sur l’incidence de la leptospirose aux Antilles
6.1.5 Chapitres de livres
6.2 Publications non liées au travail de thèse
7. BIBLIOGRAPHIE
8. ANNEXES
