Soutenance mémoire
Épidémiologie de la dysfonction primaire du greffon cardiaque
Il existe une grande variation d’incidence selon les études (entre 2,8 et 23% en fonction des séries) devant l’absence de définition universelle avant la conférence de consensus de l’ISHLT de 2014 [21][25].
Nous notons tout de même une croissance de son incidence depuis ces dernières années. Cette tendance peut être expliquée par l’évolution des profils des donneurs et des receveurs qui présentent plus de facteurs de risques de DPG [21][25][28]. En effet, plusieurs revues ayant comparé leurs caractéristiques, ont montré que les receveurs étaient avec le temps plus âgés, plus souvent diabétiques et plus fréquemment sous assistance circulatoire mécanique en pré-opératoire [25][29]. De plus, les centres transplanteurs font face à une pénurie d’organes entrainant alors l’utilisation de greffons de donneurs plus âgés avec des temps d’ischémie qui s’allongent .
Les taux de survie diffèrent par ailleurs, selon le grade de sévérité de la DPG. Les études pronostiques semblent montrer qu’il existe peu de différences en termes de mortalité si la DPG est de faible sévérité avec un pronostic à long terme similaire à ceux n’ayant pas de DPG. L’étude menée par les équipes de J. Squiers et al. [35] avait retrouvé une survie à un an de 93% chez les patients ayant eu une DPG modérée versus 44% chez les patients avec une DPG sévère. Et la DPG de faible sévérité quant à elle, avait le même pronostic que les patients n’ayant pas présenté de DPG. Des résultats similaires ont également été retrouvées par les équipes de M. Sabatino et al.
Physiopathologie de la dysfonction primaire du greffon
La physiopathologie de la DPG est mal connue mais celle-ci semble secondaire aux phénomènes d’ischémie-reperfusion qui ont lieu lors des différentes étapes de la transplantation ainsi qu’à la réaction inflammatoire systémique présente chez le receveur .
Les lésions d’ischémie-reperfusion
Tout d’abord, le cœur du donneur est sujet à une série de lésions cellulaires à différents niveaux.
• La mort cérébrale du donneur
En France, la totalité des greffons sont prélevés actuellement sur des donneurs en état de mort encéphalique. Elle est souvent le résultat d’une hémorragie intra cérébrale ou d’une hypoxie, laquelle entraine un œdème et une inflammation et cause ainsi une augmentation de la pression intra crânienne. La pression de perfusion cérébrale est généralement maintenue par des mécanismes homéostatiques amenant à une augmentation de la pression artérielle. Il s’ensuit alors une hernie cérébrale en raison d’une boîte crânienne inextensible qui provoque une ischémie du tronc cérébral, et conduit alors à une poussée de la réponse adrénergique. Celle-ci contribue à une hypertension pulmonaire et systémique favorisant l’augmentation de la post charge myocardique et ainsi une ischémie myocardique. Il existe par ailleurs une perte de l’activité sympathique de la moelle épinière. Celle-ci favorise une vasodilatation et donc une baisse de la précharge affectant alors le flux sanguin coronarien et la perfusion myocardique. En réponse, il existe une libération de noradrénaline myocardique immédiatement après la mort cérébrale. Celle-ci provoque une surcharge calcique au niveau des mitochondries et du cytosol des cardiomyocytes afin d’augmenter la contractilité dans le but de contrecarrer cette vasodilatation.
La surcharge calcique favorise les phénomènes de nécrose, apoptose et d’autophagie cellulaire. Cette poussée initiale peut également provoquer un épuisement des catécholamines entrainant un cercle vicieux d’altération de l’oxygénation du myocarde avec une augmentation de la demande en oxygène du myocarde. Ils sont alors plus sensibles aux phénomènes d’ischémie-reperfusion [39][40][41].
• Ischémie froide et chaude
Ensuite, il existe un intervalle de temps pendant lequel le greffon est privé d’oxygène, entre le clampage de son artère et le déclampage de celle-ci après réalisation des anastomoses chez le receveur. En conséquence, il existe une destruction plus ou moins importante de ses cellules et une altération de ses fonctions, via une activation du métabolisme cellulaire anaérobie.
On distingue le temps d’ischémie froide durant lequel le greffon est refroidi à l’aide de solutions hypothermiques afin de le maintenir à 4° et le temps d’ischémie chaude lorsqu’il n’est plus perfusé par du sang oxygéné mais sans mise en hypothermie (température corporelle de 37°). Dans ce dernier cas, les conséquences sont plus graves et des lésions irréversibles peuvent apparaitre au-delà de 30 min. L’ischémie chaude a lieu lors des phases de prélèvement du greffon et lors de la transplantation. L’ischémie froide intervient quant à elle, lors du transport du greffon durant lequel des solutions de préservation permettent de ralentir ce phénomène sans l’empêcher complètement.
Durant ce phénomène d’ischémie, il existe au niveau des cardiomyocytes une perte de la fonction mitochondriale et ainsi une baisse de la production d’ATP (Adénosine Tri Phosphate), du fait de l’hypoxie. Il est également à l’origine de dysfonctionnements au niveau des échangeurs ioniques ayant pour conséquence une accumulation intracellulaire de sodium (Na+) et de calcium (Ca2+) . La surcharge calcique joue un rôle majeur dans les lésions liées à l’ischémie/reperfusion en créant de nombreux effets délétères pour la cellule [42] :
– Déclenchement de processus pro-inflammatoire par le biais de la synthèse de médiateurs lipidiques (prostaglandines),
– Expression de cytokines/chimiokines, de récepteurs et de molécules d’adhérence capables de favoriser le recrutement leucocytaire (pourvoyeurs de lésions à la reperfusion),
– La perte de sa fonction endothéliale,
– Activation de protéases entraînant une désorganisation du cytosquelette et in fine la mort par apoptose.
• Reperfusion
Enfin des lésions de reperfusion surviennent après déclampage de l’aorte chez le receveur, du fait d’un afflux brutal en oxygène. Celui-ci va entrainer une explosion du stress oxydant générant ainsi un relargage de radicaux libres oxygénés qui vont contribuer à la cytotoxicité . Ils vont aussi créer des perturbations au niveau de la perméabilité mitochondriale, qui seront responsables d’un œdème mitochondrial et d’un relargage de facteur pro apoptotique tel que le cytochrome C et ainsi favoriser la mort cellulaire des cardiomyocytes [27][43].
Le syndrome de réponse inflammatoire systémique
D’autre part, il existe durant la période pré et per-opératoire, une réponse inflammatoire systémique entrainant un profil vasoplégique chez le receveur. Celui-ci met en jeu l’activation de multiples cytokines inflammatoires et est le plus souvent réfractaire aux supports vasopresseurs conventionnels. Sa physiopathologie précise reste mal connue à l’heure actuelle. Les facteurs de risques retrouvés dans la littérature sont représentés par la présence d’un support par assistance circulatoire mécanique avant la transplantation, les antécédents de chirurgie cardiaque, les durées prolongées de circulation extra corporelle (CEC) ainsi que les besoins importants en transfusion sanguine péri opératoires [44].
Facteurs prédictifs de dysfonction primaire du greffon cardiaque
Du fait de l’absence de définition universelle avant la conférence de consensus par l’ISHLT de 2014, la variabilité des résultats entre les différentes publications doit être interprétée prudemment. Les facteurs de risques associés à la survenue de DPG sont plurifactoriels et liés au receveur, au donneur ainsi qu’aux caractéristiques per et post-opératoires de la transplantation [27].
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Table des matières
Introduction
I. Généralités
1. La transplantation cardiaque
a) Place dans l’insuffisance cardiaque terminale
b) La greffe cardiaque
c) Le système de répartition des greffons
2. Définition de la dysfonction primaire de greffon cardiaque
3. Épidémiologie de la dysfonction primaire du greffon cardiaque
a) Les lésions d’ischémie-reperfusion
b) Le syndrome de réponse inflammatoire systémique
5. Facteurs prédictifs de dysfonction primaire du greffon cardiaque
6. Place de l’ECMO dans la dysfonction primaire du greffon cardiaque
II. Travail de thèse – article scientifique
1. Introduction
2. Matériel et méthodes
a) Design et population de l’étude
b) Recueil des données
c) Analyses statistiques
d) Technique chirurgicale
3. Résultats
a) Analyse de la mortalité
b) Caractéristiques du receveur
c) Caractéristiques du donneur
d) Caractéristiques per et post-opératoires
e) Analyse descriptive de la morbidité à long terme
f) Analyse univariée des facteurs prédictifs de mortalité
g) Analyse multivariée des facteurs prédictifs de mortalité
4. Discussion
III. Conclusion
Bibliographie
Annexes
