Epidemiologie de la co-infection vih/vhc

EPIDEMIOLOGIE DE LA CO-INFECTION VIH/VHC 

En France, la co-infection VIH/VHC touchait 24,3% des patients VIH+ en 2004. Toutes les études réalisées dans les pays ayant accès aux traitement anti-rétroviraux montrent une augmentation de la morbidité et la mortalité liée à l’hépatite chronique C. Dans certaines populations, l’hépatite C est devenue la première cause de mortalité non-VIH [1]. Dans l’étude EUROSIDA ayant inclus 4043 patients suivis dans différentes cohortes européennes, l’incidence des décès liés au VHC est passée de 8,6% en 1996 à 11,9% en 2000 (p<0,001). En France, parmi les 822 décès signalés par 185 hôpitaux en 2000, 29% des patients décédés étaient coinfectés par le VHC, 8% par le VHB, et 4% par à la fois le VHC et le VHB [2]. Les décès étaient le plus souvent de cause hépatique (31% des cas) ou secondaire à l’infection par le VIH (29%) parmi les patients co-infectés VIH/VHC. Près de la moitié des patients décédés de cause hépatique avaient des CD4 supérieurs à 200/mm3 . Dans une autre étude française portant sur une cohorte de 25 178 patients VIH+, parmi les 265 décès observés, 129 (48.7%) étaient secondaires à l’infection par le VIH, 38 (14.3%) à une insuffisance hépato-cellulaire (95% des patients étant coinfectés par le VHC), et 98 (36.7%) à des causes différentes [3]. Les décès de cause hépatique (14.3%) étaient significativement plus fréquents en 2001 comparés à 1995 (1.5%; P < 0.01) et à 1997 (6.6%; P < 0.01). Dans cet intervalle, la prévalence du carcinome hépatocellulaire comme cause de décès avait augmenté significativement (1995, 4.7%; 1997, 11%; 2001, 25%; P < 0.05). Dans une étude portant sur une cohorte de 6945 patients aux Etats-Unis suivis entre 1996 et 2004, les décès de cause hépatique étaient les seuls, bien que non significativement à augmenter en nombre absolu au cours du temps : 0,009 personnes/années en 1996 à 0,16 personnes/années en 2004 (p=0,1) [4]. Cependant, une étude espagnole récente rapporte un déclin de la morbi- mortalité secondaire au VHC depuis 2002. Une analyse rétrospective entre janvier 1996 et décembre 2004, a analysé l’ensemble des cas d’admissions hospitalières (2527 admissions chez 2008 patients VIH+). L’admission était secondaire à une insuffisance hépato-cellulaire dans 345 cas (14%), avec une augmentation significative entre 1996 et 2002 [9.1% (30/329) versus 26% (78/294)], respectivement. Mais depuis 2002, un déclin est observé . En 2004, seulement 11% (29/253) des admissions étaient secondaires à une insuffisance hépato-cellulaire. De même la mortalité hépatique était passée de 9% (5/54) en 1996, à 59% (10/17) en 2001 et à 20% (3/15) en 2004. L’hépatite chronique C était responsable des admissions et/ou des décès dans 73.5% des cas. Après ajustement sur l’âge, le taux des CD4 et la consommation d’alcool, la diminution de l’incidence des décès secondaires à insuffisance hépato-cellulaire dans les années 2003-2004 est confirmée (OR 0.1 ; IC95% 0.02-0.6 ; p=0.01) [5]. Cette diminution de la morbi- mortalité hépatique pourrait s’expliquer par une prise en charge plus précoce de l’infection par le VHC et à une diminution de l’utilisation de traitements hépatotoxiques, notamment des INTI ayant une toxicité mitochondriale élevée comme l’association stavudine-didanosine.

INFLUENCE DE L’INFECTION VHC SUR L’INFECTION PAR LE VIH 

Avant l’ère des traitements antirétroviraux hautement actifs, les études réalisées ne montraient aucune influence de la coinfection VHC sur la progression clinique et virologique du VIH. Depuis l’ère des traitements antirétroviraux hautement actifs, les études sur une éventuelle influence délétère de la coinfection VHC sur la progression clinique et virologique du VIH sont contradictoires. Une étude faite sur 3111 patients débutant un traitement antirétroviral suivis dans la cohorte suisse montrait que l’infection par le VHC était un facteur indépendant de progression vers le SIDA et de mortalité (HR 1.7 IC95% 1.26-2.30). Ce résultat ne s’expliquait pas par un recours moins important au traitement antirétroviral ou à une moindre tolérance de celui-ci. En revanche, la restauration immunitaire sous traitement antirétroviral était moins importante (HR pour une augmentation d’au moins 50 CD4 : 0.79 – IC95% 0.72-0.87). En revanche, dans une cohorte américaine de 1955 patients, le risque de développer un SIDA (HR 1.03- IC95% 0.86-1.23) ou de décès (HR, 1.05; IC95%, 0.85 -1.30) ne différait pas entre les patients co-infectés VIH-VHC [231 évènements SIDA (26.4%) et 153 décès (17.5%)] et les patients mono-infectés par le VIH, [264 évènements SIDA (24.4%) et 168 décès (15.5%)]. L’augmentation des CD4 ne différait également pas dans les deux groupes [6]. Dans la cohorte EUROSIDA (5957 patients, 1960 (33%) VIH/VHC+ et 3997 (67%) monoinfectés par le VIH). aucune association entre une augmentation de l’incidence des évènements SIDA ou de décès n’était observé entre les patients co-infectés VIH/VHC et les patients mono-infectés par le VIH (adjusted incidence rate ratio [IRR], 0.97 [IC95, 0.81-1.16]). Parmi les 2260 patients débutant un traitement antirétroviral, la réponse immunologique ou virologique ne différait pas entre les 2 groupes [7].

INFLUENCE DE L’INFECTION VIH SUR L’INFECTION PAR LE VHC 

L’infection par le VIH augmente la charge virale VHC 

Chez les patients co-infectés, la charge virale plasmatique VHC est 1.5 à 2 fois plus élevée comparée aux patients mono-infectés par le VHC. Avant l’ère des traitements antirétroviraux hautement actifs, la charge virale VHC était inversement corrélée au degré d’immunodépression. [8, 9]. Toutefois, l’immunodepression n’est pas le seul facteur en cause car chez les patients atteints d’hépatite C au moment de la contamination par le VIH, une augmentation significative de la virémie VHC a été rapportée dès la séroconversion VIH [10]. Paradoxalement, la restauration immunitaire sous traitement antirétroviral incluant un inhibiteur de protéase (IP) ne s’accompagne pas d’une baisse de la charge virale VHC mais d’une augmentation modérée (moins de 0,6 log) mais significative de celle-ci, qui n’est pas corrélée à une augmentation des transaminases [11-13]. Il n’existe pas d’explication claire à l’augmentation de la charge virale VHC sous traitement anti-rétroviral. Dans certaines études, l’augmentation de l’ARN VHC était plus importante chez les patients débutant leur traitement antirétroviral à un stade plus avancé d’immunodépression. Ainsi dans une étude comparant la cinétique virale VHC selon le stade immunitaire à l’initiation du traitement antirétroviral, elle était de 0,43 log10 UI/ml et de 0,59 log10 UI/ml respectivement à 16 et 48 semaines de traitement en cas de CD4 < 350/mm3 et de seulement 0,26 log10 UI/ml et 0,1 log10 UI/ml en cas de CD4 > 350/mm3 [11]. Dans d’autres études, l’augmentation de la charge virale VHC différait selon l’IP (nelfinavir ou lopinavir) [14] ou selon la charge virale VIH avant traitement [15].

Charge virale VHC élevée : Rôle des IP ?

Une charge virale VHC élevée est un facteur de risque d’échec du traitement antiVHC. Mieux comprendre les facteurs liés à une charge virale VHC peut donc permettre une meilleure optimisation du timing des traitements anti-VIH et anti-VHC chez les patients co-infectés VIH/VHC. Nous avons analysé les facteurs de risque liés à une charge virale VHC élevée parmi les 379 patients inclus dans l’essai RIBAVIC chez qui les données à fois de la charge virale VHC et du score histologique hépatique étaient disponibles. Les facteurs retenus pour l’analyse étaient l’âge, le sexe, le score METAVIR moyen pour l’inflammation et la fibrose, la cirrhose, la durée de l’infection par le VHC, le génotype VHC, la durée de l’infection par le VIH, le taux des lymphocytes CD4, le traitement antirétroviral, la durée du traitement antirétroviral, une charge virale VIH < 400 copies/ml, l’utilisation des inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase (INNTI) et des IP. Une régression linéaire multiple a été utilisée pour étudier la corrélation entre ces facteurs et la charge virale VHC. 312 patients (82.3%) recevaient un traitement antirétroviral pendant une durée moyenne de 4.37 (3.3) années. La moyenne des CD4 à l’inclusion étaient 528/mm3 (± 244) et 65.7% des patients avaient une charge VIH < 400 copies/ml. L’analyse par régression linéaire multiple identifiait deux facteurs indépendants associés à une charge virale VHC élevée: le génotype VHC 1 ou 4 (β+ 0.32±0.1; p=0.0022) et les IP (β+0.28±0.12; p=0.0247). En revanche, le traitement antirétroviral en soit était indépendamment associé à une charge virale VHC plus basse (β -0.31±0.12; p=0.0128). La charge virale VHC était en moyenne de 6.07 ± 0.71 log10 UI/ml chez les 67 patients ne recevant pas de traitement antirétroviral versus 5.83 ± 0.74 log10 UI/ml (p=0.0089) chez les 312 patients traités par antirétroviraux ; elle était de 5.96 ± 0.63 log10 UI/ml chez les 148 patients traités par IP versus 5.71 ± 0.8 log10 UI/ml (p=0.0144) chez les 164 patients ne recevant pas de traitement antirétroviral incluant un IP. Notre étude qui a porté sur un grand nombre de patients avec une durée de traitement antirétroviral prolongée (4,3±3,3 ans) confirme les résultats des études longitudinales ayant un suivi supérieur à un an, montrant une augmentation de la charge virale VHC chez les patients recevant un traitement antirétroviral incluant un IP. En revanche, le traitement antirétroviral en soit était associé à une charge virale VHC plus basse. La charge virale VHC était significativement différente chez les patients traités par trois INTI seuls (n=28), par un traitement antirétroviral incluant un INNTI (n=99) et par un traitement antirétroviral incluant un IP (n=148) : 5,7 ±0,68 log10 UI/ml versus 5,68 ± 0,86 log10 UI/ml versus 5,96 ± 0,62 log10 UI/ml (p=0.042), respectivement. La nature transversale de l’étude ne permet pas de conclure à un lien de causalité. Les mécanismes impliqués dans l’impact négatif des IP sur la charge virale VHC sont inconnus. Le nadir des CD4 inférieur à 350/mm3 (282 ± 195//mm3 ) dans le groupe de patients traités par antirétroviraux. Aucune association entre le nadir des CD4 et la charge virale VHC n’était observée. A notre connaissance, il n’existe pas d’étude ayant évalué la cinétique virale VHC sous traitement antirétroviral n’incluant pas des IP. La charge virale VHC plus basse observée chez les patients traités par antirétroviraux n’incluant pas des IP comparée à celle observée aux patients non traités pour le VIH ou à celle des patients sous antirétroviraux incluant des IP suggère que la cinétique virale VHC peut différer selon le régime thérapeutique. Il semble donc intéressant de réaliser des études longitudinales comparant la cinétique virale VHC selon différents traitements antirétroviraux afin de mieux comprendre l’augmentation paradoxale de la charge virale VHC observée au cours des traitements incluant les IP. Par ailleurs, notre étude confirme que l’infection par le VIH en soit est associée à une charge virale VHC élevée, avant même l’installation d’une immunodépression sévère. La charge virale VHC était en moyenne de 6.07 ± 0.71 log10 UI/ml chez les 67 patients ne recevant pas de traitement antirétroviral alors que leur moyenne de CD4 était élevée (522 ± 205/mm3 ).

Table des matières

I- INTRODUCTION
II- EPIDEMIOLOGIE DE LA CO-INFECTION VIH/VHC
III- INFLUENCE DE L’INFECTION VHC SUR L’INFECTION PAR LE VIH
IV- INFLUENCE DE L’INFECTION VIH SUR L’INFECTION PAR LE VHC
IV- 1- L’infection par le VIH augmente la charge virale VHC
IV-2- Charge virale VHC élevée : Rôle des IP ?
IV-3- L’infection par le VIH augmente le risque d’évolution vers la cirrhose et
l’hépatocarcinome et raccourcit le délai d’évolution vers la cirrhose
IV-4- Facteurs de risque d’aggravation de la fibrose
IV-5- Hépatotoxicité du traitement antirétroviral
IV-5-a-Mécanismes de l’hépatotoxicité du traitement antirétroviral
IV-6- Rôle de la stéatose hépatique
V- INSULINO-RESISTANCE ET CO-INFECTION VIH/VHC
VI- METHODES D’EVALUATION DE LA FIBROSE
VII- REPONSE AU TRAITEMENT ANTI-VHC
VII-1- Réponse virologique à S4 et S12, autres facteurs prédictifs indépendants d’une réponse virologique soutenue
VII-2- Non réponse au Traitement anti-VHC – Facteurs de risque et rôle de l’abacavir?
VII-3- Rechute à l’arrêt du traitement
VIII- TOLERANCE DU TRAITEMENT ANTI-VHC
VIII-1-Majoration du risque de toxicité mitochondriale au cours du traitement anti-VHC
VIII-2- Incidence et facteurs de risque d’infection bactérienne
VIII-3- Incidence et facteurs de risque d’anémie
VIII-4-Amaigrissement au cours du traitement anti-VHC : incidence et facteurs de risque
IX- IMPACT HISTOLOGIQUE DU TRAITEMENT ANTI-VHC
X- BENEFICE CLINIQUE DU TRAITEMENT ANTI-VHC ?
XI- INDICATIONS DU TRAITEMENT ANTI-VHC
XII- CONCLUSION
REFERENCES

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