Enrichissement membranaire des récepteurs GluN2B

Enrichissement membranaire des récepteurs GluN2B

Les mécanismes d’action de la SlP

Les réponses physiologiques de la SlP semblaient, à l’origine, se limiter à l’activation de mécanismes intracellulaires. À l’intérieur de la cellule, plusieurs rôles de seconds messagers ont été initialement attribués à la SlP, découlant de sa capacité à lier plusieurs protéines cibles (Blaho et HIa, 2014). Elle peut par exemple, influencer la régulation de gènes spécifiques en régulant l’acétylation des histones (par inhibition des HDACs) (Hait et al., 2014), elle peut aussi inhiber l’apoptose (en favorisant l’activation du NF-leB), réguler la respiration mitochondriale (par interaction avec la Prohibitin 2) ou encore diminuer la production d’amyloïde p (Maceyka et al., 2002). De plus, la SlP serait en mesure de réguler les niveaux de calcium en favorisant directement la relâche des stocks contenus dans les réserves du réticulum endoplasmique (Mattie et al., 1994; Seol et al., 2005; Strub et al., 2010) et des réserves acides (Hoglinger et al., 2015).Ce métabolite sphingolipidique est aussi connu pour son rôle dans les processus de survie et de mort cellulaire, du fait de l’équilibre métabolique entre les céramides, la sphingosine et la SlP. Alors que l’accumulation de céramides et de sphingosine conduit à la mort des cellules, la SlP agirait au contraire comme un agent mitogène en inhibant l’apoptose (Ratajczak et al., 2014; Spiegel et Milstien, 2011).Ainsi, une augmentation anormale de la quantité de SlP favoriserait la prolifération cellulaire et l’apparition des cancers. À l’inverse, une diminution excessive de SlP aurait des effets pro-apoptotiques, ce qui pourrait jouer un rôle dans la mort neuronale et le développement de maladies neurodégénératives (Ceccom et al., 2014). On sait, par ailleurs, que ce dérivé sphingolipidique est essentiel à l’organisation moléculaire des membranes plasmiques, particulièrement au sein des structures complexes que sont les radeaux lipidiques (Tirodkar et VoelkelJohnson, 2012).

Grandes fonctions des récepteurs à la S1P

Les récepteurs de la SlP (SlPRs) sont des récepteurs de surface appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de la classe A. À ce jour, cinq récepteurs de la SlP (SlPRs) ont été identifiés: SlPR1-S (Rosen et al., 2013; Blaho et HIa, 2014). Ces récepteurs sont exprimés de façon différentielle d’un type cellulaire à l’autre, agissant en synergie ou encore en antagonisme. Ils sont en mesure d’activer une pléiade d’effecteurs cellulaires comme la phospholipase C (PLC), l’adénylate cyclase (AC), la phosphoinositide 3-kinase (PI-3K) et certaines GTPases (Rho et Ras) (Cuvillier, 2012). La stabilité évolutive des récepteurs de la SlPÎui confère des fonctions importantes dans l’organisme (Tableau 1.1).Le sous-type 1 des récepteurs à la SlP (SlPR1) est exprimé dans de multiples systèmes cellulaires comme les cellules endothéliales, musculaires, immunitaires et neuronales. Il possède une très forte affinité pour son ligand endogène et est classiquement associé à la prolifération, la survie et la migration cellulaires (Guerrero et al., 2016). Or, plusieurs de ses effets semblent consécutifs à une augmentation des taux intracellulaires en calcium (Hinkovska-Galcheva et al., 2008;Pimentel et Benaim, 2012; Spiegel et Milstien, 2003). Par ailleurs, les études de la biologie moléculaire tentent de démontrer que la délétion du gène codant pour le SlPR1 s’avère mortelle pour l’embryon. De nombreuses observations faites chez l’animal ont clairement mis en évidence que ce phénotype de mortalité embryonnaire est spécifique au récepteur 1 de la SlP, n’étant pas reproduit lors de la délétion des autres récepteurs pour ce sphingolipide (Cuvillier, 2012).

Neurophysiologie des récepteurs à la SlP

Les récepteurs de la SlP sont également très présents dans le cerveau où ils jouent des rôles déterminants (Figure 1.3) (Prager et al., 2015; Spampinato et al., 2015). Les études sur la présence et la fonction des récepteurs à la SlP dans le cerveau se sont d’abord concentrées sur les cellules dites non-neuronales (ou cellules gliales) (Nishimura et al., 2010). Dans les oligodendrocytes, qui forment la myéline des cellules du système nerveux central (SNC), les effets de la SlP passent par l’activation de plusieurs sous-types de récepteurs. Par exemple, on sait que les SlPR1, 3, 5 sont tous plus ou moins indispensables pour la survie des oligodendrocytes, qu’ils soient matures ou encore en période de développement Oaillard et al., 2005; Healy et Ante!, 2015). Concernant les astrocytes, les cellules gliales spécialisées dans le soutien fonctionnel des neurones, l’activation conjointe des S1PR1 et S1PR3, stimule quant à elle le métabolisme et ultimement la prolifération cellulaire (astrogliose) (Farez et Correale, 2016). La microglie qui constitue environ 20 % des cellules gliales du cerveau est également sous le contrôle des récepteurs à la S1P. On sait, par exemple, que l’expression des S1PRs module l’état d’activation des cellules formant la microglie (Simon et al., 2015; Yamagata et al., 2003). Ils ont pour effet d’augmenter non seulement la relâche de facteurs proinflammatoires (via S1PR1-3), mais également la production de monoxyde d’azote par ces cellules.Aujourd’hui, plusieurs travaux tentent de démontrer l’implication potentielle des S1PRs dans le contrôle des cellules neuronales. Les chercheurs ont d’ailleurs mis en évidence que l’activation des récepteurs à la S1P pourrait être impliquée dans les mécanismes sous-jacents à l’extension et la rétraction des axones lors du développement. De plus, les évidences expérimentales s’accumulent quant au rôle fonctionnel de la S1P sur les neurones. Il apparait que ce dérivé lipidique est à même de réguler, via les S1PR1, la transmission synaptique en agissant sur l’excitabilité des membranes et la relâche de neurotransmetteurs (Kajimoto et al., 2007; Li et al., 2015; Zhang et al., 2006). Récemment, Langeslag et ses collaborateurs ont démontré que l’activation des S1PR1 a pour effet d’accroitre les courants dans des cellules sensorielles soumises à un traitement nociceptif (Camprubi-Robles et al., 2013). Un résultat en faveur d’un rôle potentiel des récepteurs 1 de la S1P dans le contrôle de la douleur. Les réponses des neurones sensoriels impliqués dans les mécanismes contrôlant la bronchoconstriction sont également accentuées suite à l’activation des récepteurs 3 de la S1P (Trankner et
al., 2014).

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Table des matières

REMERCIEMENTS
RESUME
LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX
LISTE DES ABRÉVIATIONS, SIGLES ET ACRONYMES
CHAPITRE 1
INTRODUCTION
1.1 La sphingosine-l-phosphate
1.2 Grandes fonctions des récepteurs à la SlP
1.3 Les effets thérapeutiques du FTY720P
1.4 Les récepteurs NMDA du glutamate: fonctions et régulation
CHAPITRE II
HYPOTHÈSES DE RECHERCHE
CHAPITRE III
ARTICLE SCIENTIFIQUE.
3.1 Contribution des auteurS
3.2 Article scientifique
Abstract
Introduction
Results
NMDA receptor phosphorylation by FTY720P
FTY720P increases plasma membrane levels of GluN2Bcontaining NMDA receptors
Regulation of Tau and Fyn by FTY720P
Discussion
Conclusion
Experimental procedures
AnimaIs and ethics approval.
Pharmacological agents and antibodies
Hippocampal slice preparation
Tissue samples and Western Blotting
Cell surface biotinylation
Statistical analysis
Acknowledgments
Figure Legends
RéférenceS
CHAPITRE IV
DISCUSSION
4.1 Enrichissement membranaire des récepteurs GluN2B
4.2 La régulation de la protéine Tau par le FTY720P: un processus initiateur de la régulation NMDA
4.3 Implication du sous-type 1 des récepteurs à la S1P
4.4 À la recherche des mécanismes régulateurS
CHAPITRE V
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUE