Encéphalopathies épileptogènes précoces avec suppression burst

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Pathologies associées aux bouffées suppressives

Cette activité type bouffée suppressive, peut être observée chez le nouveau-né prématuré de façon physiologique (tracé discontinu), au cours du sommeil calme [23].
Cependant, elle est beaucoup plus observée au cours de situations pathologiques. Ces situations sont entre autres :

L’encéphalopathie post-anoxique

Par définition, elle survient au décours d’une hypoxie sévère, le plus souvent dans un contexte d’arrêt cardio-respiratoire et se manifeste par un coma profond associé à des myoclonies diffuses, plus ou moins importantes, spontanées ou provoquées [23].
A côté de la description classique du pattern EEG, il a été rapporté des variantes morphologiques : activité asynchrone lors de lésion du corps calleux [46], décharges épileptiformes à type de polypointes ou ondes à front raide, bilatérales et synchrones, pouvant être synchrones des myoclonies, ondes triphasiques périodiques et pointes répétitives transitoires sur le même enregistrement [23].
Les SB peuvent être associées à plusieurs types de manifestations cliniques : des myoclonies, des mouvements spontanés de mâchonnements associés aux bouffées paroxystiques et à un phénomène tonique pendant la phase suppressive, une ouverture spontanée des yeux associée aux bouffées paroxystiques pouvant mimer des mouvements volontaires, un nystagmus, des modifications pupillaires [69].
Les SB ont surtout une valeur pronostique importante [74 ; 78] : 100% des patients qui présentaient ce pattern EEG sont soit décédés, soit restés dans un état végétatif [51]. L’absence de décharges épileptiformes au sein des bursts serait en faveur d’un meilleur pronostic [23].

La sédation profonde provoquée

Différents anesthésiques – le propofol, le pentobarbital, le thiopental et le midazolam – sont largement utilisés en anesthésiologie et réanimation afin d’assurer une protection neuronale. Ils provoquent une sédation profonde dont l’efficacité et la surveillance peuvent être appréciées par les SB. Les états de mal convulsifs réfractaires en sont l’indication majeure [91 ; 92].
L’efficacité de la sédation est appréciée par l’apparition d’un intervalle entre les bouffées d’au moins 5 secondes [10]. Lors de l’utilisation du midazolam, il semble qu’il faille au moins 12 h de sédation efficace avant de tenter sa levée. La demi-vie de la molécule étant de 2 à 6 h, le pattern disparaît en quelques heures au maximum. Avec le propofol, si les SB n’apparaissent pas au bout de 45 minutes, il est conseillé d’adopter une autre stratégie thérapeutique compte tenu de la toxicité myocardique [23]. Le monitoring EEG continu permet donc à la fois de guider le degré de profondeur de la sédation, mais aussi d’évaluer la persistance ou non d’une activité critique à la levée de celle-ci.

L’encéphalopathie anoxo-ischémique néonatale

L’encéphalopathie anoxo-ischémique (EAI) néonatale est un terme recouvrant l’ensemble des manifestations neurologiques consécutives à une anoxie périnatale en période néonatale. Il s’agit de la complication la plus redoutable de l’asphyxie foetale qui correspond à une altération sévère des échanges gazeux utéro-placentaires conduisant à une hypoxie sévère et à une acidose gazeuse. Elle est classée en trois grades de gravité croissante. Les grades II et III, dont la clinique peut associer en plus d’autres signes, une comitialité et un tracé paroxystique ou périodique type suppression burst, sont de nature péjorative [16].

Les encéphalopathies épileptiques

Le syndrome d’Ohtahara a été rapporté pour la première fois en 1976 [62]. Il s’agit d’une encéphalopathie infantile épileptique précoce, débutant dans les premiers mois de vie, se manifestant par des spasmes toniques et des SB, observés tant à la veille qu’au sommeil. L’imagerie cérébrale est souvent anormale. Par ailleurs, on observe un retard mental et une faible efficacité des antiépileptiques.
D’autres encéphalopathies sévères malformatives – dont le syndrome d’Aicardi – ou métaboliques s’accompagnant de SB avec des myoclonies ont été rapportées [2].

Autres étiologies plus rares

D’autres pathologies très marginales peuvent être associées à des SB:
 ‘‘ Neonatal maple syrup urine disease ’’ [81] qui apparaît pendant les 2 premières semaines de vie et se traduit sur l’EEG par un pattern spécifique le ‘‘ Comb like rhythm ’’. Lors des bouffées, on observe une activité thêta entre 5 et 7 hertz, proche du rythme mu, monomorphe, présente dans les régions centrales et parasagittales pendant l’éveil et le sommeil. Un maximum de bouffées est observé pendant le sommeil calme.
 ‘‘ L’encéphalopathie aigue avec acidurie de type 1 ’’ a été plus récemment décrite [29]. On observe tout d’abord un pattern de SB fait d’ondes rythmiques à 14-15 Hertz, suivi ensuite de décharges périodiques synchrones pendant environ 40 minutes. Puis toute activité électrique disparaît.
 ‘‘ Le syndrome hémolytique et urémique de l’enfant ’’ [21] : dans certains cas, ce syndrome se complique de crises. on peut alors parfois observer des SB atypiques. Mais dans ce cas, ils n’ont pas de valeur pronostique, car ils sont totalement réversibles.
 ‘‘ L’hypothermie ’’: c’est entre 20° et 22° C de température corporelle qu’apparaissent les SB. Lorsque la température est inférieure à 18°C, les bouffées disparaissent pour ne laisser qu’un aspect de suppressions qui est réversible à la correction de l’hypothermie [33].

ENCEPHALOPATHIES EPILEPTOGENES PRECOCES AVEC SUPPRESSION BURST

Encéphalopathies épileptiques néonatales sévères avec suppression burst : EMP et EIEP

Dans la récente proposition de révision de la classification des épilepsies de la Ligue internationale contre l’épilepsie (ILAE), deux syndromes électrocliniques âge-dépendants, caractérisés par une encéphalopathie néonatale, ont été décrits [9] : l’EMP et le syndrome d’Ohtahara (EIEP).
Chacun de ces syndromes est caractérisé par un type de crise clinique, des signes cliniques d’encéphalopathie et un aspect de suppression burst sur l’EEG. Bien que l’âge d’apparition, l’étiologie sous jacente, les types de crises associées secondairement, les comorbidités et la présentation clinique à court et à long terme puissent varier au sein d’un même syndrome et entre les catégories syndromiques, l’EMP et l’EIEP ont des traits communs.
Historiquement, chaque syndrome a été identifié séparément [1 ; 62]. Toutefois, récemment, l’hypothèse que les deux syndromes représentent des variantes d’une unique entité a été discutée [2 ; 22 ; 89].

Encéphalopathie Myoclonique Précoce (EMP)

L’EMP a été individualisée par Aicardi et Goutières (1978). D’autres études ont confirmé l’existence de ce syndrome [58], parfois sous d’autres appellations : encéphalopathie myoclonique à début néonatal [12], encéphalopathie myoclonique néonatale [1 ; 83] et encéphalopathie myoclonique précoce avec épilepsie [18].

Signes neurologiques initiaux

La maladie débute presque toujours dans le premier mois de vie et est considérée comme un syndrome épileptique néonatal [9]. L’examen neurologique est d’emblée anormal à la naissance ou au début des crises : altération de la conscience, réactivité limitée, développement cognitif limité. En outre, il peut y avoir des anomalies du tonus musculaire. Les nourrissons peuvent être hypotoniques ou il peut y avoir au contraire un certain degré d’hypertonie, pouvant aller jusqu’au trismus [73]. Les nourrissons peuvent également avoir des signes cliniques et électroneuromyographiques de neuropathie périphérique [3]. Les deux sexes sont touchés de façon égale. Des cas familiaux ont été rapportés. Typiquement, les antécédents pré- et périnatals sont sans particularité.

Sémiologie des crises

La principale manifestation clinique est le myoclonus fragmentaire, segmentaire ou erratique. Ces mouvements peuvent impliquer le visage et les membres et sont plus souvent distaux. Ces secousses myocloniques peuvent être répétées, soutenues ou presque continues. Les mouvements passent d’une région du corps à l’autre, de manière asynchrone ou simultanée, peuvent être très évidents ou brefs avec un déplacement limité. Les myoclonies peuvent être présentes à la veille et persister dans le sommeil [18]. D’autres types de crises peuvent être également présents [2 ; 18]. Des crises focales peuvent survenir au moment où apparaissent le myoclonus erratique [18] ou peu après [2]. Finalement, la plupart des enfants qui survivent à la période néonatale, vont présenter des spasmes toniques, typiquement entre 3 et 4 mois [2].

Physiopathologie

La physiopathologie de l’EMP avec SB est encore inconnue. L’utilisation du SPECT au dimère d’éthylcystéinate marqué au technétium-99m, et du TEP au [18F]-fluoro-D-désoxyglucose (TEP-FDG) [37] ont montré une hypoperfusion intercritique bilatérale des ganglions de la base, du thalamus et du cortex pariéto-occipital droit dans un cas d’EMP. Le SPECT critique au cours de spasmes toniques répétés a montré une hyperperfusion corticale bilatérale. Les auteurs suggèrent que la déafférentation fonctionnelle entre cortex et structures sous-corticales peut caractériser les EMP et expliquer la genèse du tracé de SB [55].

Electro-encéphalographie

Le tracé caractéristique est le SB. Ohtahara et al. (1997) définissent le tracé typique par des bouffées d’une durée comprise entre 1 et 5 secondes alternant avec des périodes de suppression de 3 à 10 secondes [64]. Schlumberger et al. (1992) ont également noté la brièveté des bouffées [73].
Les deux groupes ont également insisté sur la dépression marquée du tracé pendant les périodes de suppression. En outre, les deux groupes ont indiqué que les SB étaient présents pendant le sommeil.
Cependant, Schlumberger et al. (1992) suggèrent que ce pattern est toujours présent, à la veille et pendant le sommeil sans différence entre ces états, alors que Ohtahara et al. (1997) suggèrent que ce pattern peut n’être présent que pendant le sommeil ou prédomine pendant cet état. Le tracé de SB évolue le plus souvent vers une hypsarythmie atypique ou des anomalies multifocales entre 3 à 5 mois. Ohtahara et al. (1997) suggèrent que l’hypsarythmie atypique peut être transitoire, revenant au tracé de SB, alors qu’Aircadi a observé que l’hypsarythmie était définitive une fois installée [2].

Encéphalopathie infantile épileptique précoce (EIEP) ou syndrome d’Ohtahara

L’EIEP est une encéphalopathie épileptique âge-dépendante [62 ; 64 ; 65 ; 87]. Cette entité se caractérise par l’apparition précoce de spasmes toniques avec un tracé de SB sur l’EEG. La maladie est rare. En 2005, 36 cas avaient été publiés et l’incidence de l’EIEP par rapport au syndrome de West est estimée à 1/40 [2 ; 88].

Signes neurologiques initiaux

La maladie débute par des crises généralement dans les 3 premiers mois de vie, parfois dans les premières semaines [36 ; 53]. Il existe quelques cas familiaux [31]. Bien que quelques cas puissent survenir en dehors de la période néonatale, l’EIEP est classée parmi les syndromes épileptiques du nouveau né [9]. Les nourrissons ont des troubles de la conscience ou de la réactivité. L’examen moteur est généralement anormal avec une hypotonie ou hypertonie. Il peut y avoir, à l’examen neurologique, des signes focaux ou asymétriques [83].

Sémiologie des crises

Les spasmes toniques sont le type de crise prédominant. Ils peuvent survenir de façon isolée ou en série et sont typiquement présents à la fois pendant l’éveil et le sommeil. Leur durée peut aller jusqu’à 10 secondes, avec un intervalle entre les spasmes de 5 à 15 secondes [2].
Les spasmes toniques prédominent, mais d’autres types de crises peuvent être présents.
Des crises partielles de localisation variable ou des crises hémi-convulsives sont rapportées dans plus de la moitié des cas [2]. Contrairement aux EMP, les crises myocloniques sont rares [64]. Les myoclonies erratiques ou segmentaires ne sont jamais présentes [73].

Physiopathologie

Bien que la plupart des nourrissons avec EIEP aient comme étiologie évoquée des anomalies structurelles du cerveau, les recherches physiopathologiques se sont focalisées sur les mutations génétiques associées au syndrome.
Dans le modèle animal de mutations d’ARX, l’épilepsie est due à l’absence ou à la diminution de certains interneurones GABA-ergiques. L’hypothèse qu’une erreur du système GABA-ergique était cruciale pour le pattern de SB chez les enfants avec EIEP par le biais d’un dysfonctionnement des interneurones liés à la mutation ARX a été émise [40]. Les expériences in vitro ont montré que le blocage des transporteurs du glutamate provoquait une suractivation du récepteur NMDA.
Ils ont proposé comme mécanisme commun de la génération des SB une altération de l’homéostasie du glutamate (synthèse, exocytose, clairance, propriétés du récepteur du glutamate). En accord avec cette hypothèse, 2 gènes qui peuvent être altérés dans l’EIEP sont directement impliqués dans l’homéostasie du glutamate : GC1/SLC25A22, un transporteur mitochondrial du glutamate impliqué dans la clairance du glutamate et GRIN2A, une sous-unité du récepteur NMDA impliquée dans l’action postsynaptique du glutamate [25]. Plus généralement, dans le cadre de l’architecture cérébrale normale, les encéphalopathies épileptiques précoces pourrait résulter d’une altération de la neurotransmission GABA-ergique ou glutamatergique [55].

Electro-encéphalographie

Le pattern de SB a été décrit en détail par Ohtahara et al. [63]. Les bouffées durent de 2 à 6 secondes et sont caractérisées par des ondes lentes de haut voltage mêlées à des pointes multifocales et généralisées. Les intervalles entre les bouffées sont de 5 à 10 secondes. Le pattern de SB est le même à la veille et pendant le sommeil [63], surtout si les EEG sont pratiquées avant l’évolution vers une hypsarythmie. Dans ce cas, les SB sont présents surtout pendant le sommeil. D’autres auteurs ont suggéré que le pattern de SB n’est présent que pendant le sommeil après observation chez certains de leurs patients [73]. Les spasmes toniques sont associés à une désynchronisation diffuse sur l’EEG. Parfois, la crise débute par une onde lente angulaire généralisée de haut voltage [50] ou par des rythmes rapides généralisés [87].
Une publication mentionne qu’il peut y avoir des décharges EEG critiques focales infracliniques pendant les SB prolongés [4], bien que ceci soit rare.

Encéphalopathie anoxo-ischémique (EAI) néonatale avec suppression burst

L’EAI du nouveau-né à terme est une pathologie toujours présente en néonatologie avec une fréquence de 1 à 4/1000 naissances vivantes dans les pays développés mais probablement plus élevée dans les pays en voie de développement [42 ; 51].
Des terminologies variées, encéphalopathie néonatale, encéphalopathie post-asphyxique, encéphalopathie anoxique, encéphalopathie hypoxo-ischémique et surtout la diversité des critères définissant les populations retenues rendent compte d’une certaine relativité dans les différentes descriptions. Relativité justifiée par l’impossibilité de mesurer directement le niveau d’oxygénation du tissu cérébral.
Ceci impose de recourir à des marqueurs indirects, témoins de l’asphyxie périnatale, tels que: le liquide méconial, les anomalies du rythme cardiaque foetal, le score d’Apgar, les marqueurs biologiques voire l’imagerie cérébrale.
Aucun de ces marqueurs indirects pris isolément n’est suffisant pour permettre le diagnostic d’une asphyxie aiguë périnatale et la plupart des auteurs retiennent la nécessité d’une combinaison de critères [76].
L’Académie Américaine de Pédiatrie et le Collège des Gynécologues-Obstétriciens, en 1996, recommandaient d’en retenir quatre: [15]
• une acidose sévère à la naissance (pH<7)
• un score d’Apgar ≤ 3 à 5 minutes de vie
• la survenue de troubles neurologiques (crises convulsives, coma, hypotonie)
• une défaillance multiviscérale.
De récentes études évaluatives rétrospectives d’enfants avec lésions cérébrales, ayant eu une asphyxie périnatale, ont cependant critiqué la validité de ces indicateurs, montrant que seul un petit nombre de ces enfants réunissait les 4 critères [42].
En tout état de cause, le pronostic de cette affection n’a pas considérablement changé jusqu’au début des années 2000, malgré une progression des soins en médecine périnatale. L’EAI est à l’origine d’un bon nombre de décès néonatals et est significativement associée à des déficiences ultérieures d’autant plus qu’elle est accompagnée de crises comitiales précoces avec un tracé EEG caractéristique de type suppression burst [49].

Critères cliniques

La souffrance neurologique dans les souffrances périnatales aiguës post-anoxiques du nouveau-né à terme a une expression clinique, riche et évolutive. Les classifications de référence (Sarnat et Sarnat), cliniques et EEG, en stade de gravité corrélé au pronostic [5 ; 72] distinguent classiquement trois stades:
 stade I ou mineur, durant de 24 à 48 heures et caractérisé par une hypervigilance apparente, une hyperexcitabilité, une exagération du réflexe archaïque de Moro, des effets sympathiques.
 stade II ou modéré, marqué par une obnubilation, une léthargie, une hypotonie, un émoussement des réflexes archaïques et des convulsions multifocales isolées, récupérant habituellement à la fin de la première semaine.
 stade III ou sévère, où les enfants sont comateux, flasques, aréflexiques. Les fonctions autonomes et du tronc cérébral (apnées, réponses pupillaires anormales) sont perturbées.Des convulsions focales intermittentes, voire un état de mal, sont souvent notés, le plus souvent décalés par rapport à la naissance.

Les crises convulsives [24; 72]

Les crises convulsives observées dans les stades II et III sont fréquentes. Elles peuvent survenir au cours du premier jour de vie et se prolonger pendant plusieurs jours. Elles sont généralement résistantes aux traitements anti épileptiques.
Cliniquement, elles ne sont pas toujours aisées à distinguer de mouvements anormaux liés à l’hyperexcitabilité (trémulations) et l’EEG est indispensable.
Il s’agit souvent de crises multifocales à type de clonies erratiques. Les crises sont souvent atypiques, faciales, oculo-palpébrales, bucco-linguales, respiratoires (apnées), toniques sous forme de postures. Par contre, les crises toniques pures, sont rares et se voient généralement dans les encéphalopathies épileptiques néonatales sévères. Différents types de crises peuvent se succéder. Elles peuvent se répéter, réalisant un état de mal. Chez les patients comateux ou sédatés, les crises peuvent être infra-cliniques.

Physiopathologie [8]

La lésion cérébrale ischémique secondaire à la diminution focale ou globale du débit sanguin artériel (ischémie) et donc de l’apport en oxygène (hypoxémie) provoque un changement métabolique dans les tissus hypoperfusés (hypoxie). La phosphorylation oxydative est progressive mais est rapidement remplacée par l’oxydation anaérobie qui, contrairement à la précédente, est inefficace à long terme. Il en résulte une déplétion énergétique avec développement d’une acidose, libération de médiateurs inflammatoires et de neurotransmetteurs (principalement le glutamate), formation de radicaux libres, accumulation de calcium et peroxydation des lipides. Cette cascade moléculaire provoque la mort cellulaire soit par nécrose, soit par induction de l’apoptose.

Les éléments anamnestiques

Les paramètres qui ont été recherchés étaient les antécédents périnatals, néonatals et familiaux notamment maternels.

Les aspects cliniques

Les aspects cliniques ont intéressé :
– Les caractéristiques cliniques des crises épileptiques
– Les anomalies de l’examen neurologique
– Les anomalies à l’examen des autres appareils et systèmes

Les aspects Electro-encéphalographiques

Les caractéristiques EEG ont porté sur :
– Les caractéristiques de l’EEG de veille
– Les caractéristiques de l’EEG de sommeil
– Les caractéristiques des bouffées suppressives (suppression-burst)
– L’association ou non à des troubles métaboliques identifiés ou à des anomalies à l’imagerie

Le profil évolutif sous traitement

Les aspects considérés étaient :
– Le type de traitement reçu et les molécules utilisées
– Les caractéristiques évolutives cliniques et électro-encéphalographiques

LES CONSIDERATIONS ETHIQUES ET DEONTOLOGIQUES

Un assentiment éclairé a été demandé aux parents des différents patients associés à l’étude et l’identité de chaque patient a été gardée confidentielle.

Table des matières

PREMIERE PARTIE : Généralités
1. Bouffées suppressives (burst suppression ou suppression burst)
1.1. Définition
1.2. Bases physiologiques des bouffées suppressives
1.3. Pathologies associées aux bouffées suppressives
2. Encéphalopathies épileptogènes précoces avec suppression burst
2.1. Encéphalopathies épileptiques néonatales sévères avec suppression burst
2.1.1.Encéphalopathie Myoclonique Précoce (EMP)
2.1.2.Encéphalopathie Infantile Epileptique Précoce (EIEP)
2.2. Encéphalopathie anoxo-ischémique néonatale avec suppression burst
DEUXIEME PARTIE: Notre Etude
1. Objectifs de l’étude
1.1. Objectif général
1.2. Objectifs spécifiques
2. Méthodologie
2.1. Cadre de l’étude
2.2. Patients et méthode d’étude
2.3. Les considérations éthiques et déontologiques
3. Observations
4. Discussion
4.1 Les limites et contraintes de l’étude
4.2 Les aspects cliniques
4.3 Les aspects électro-encéphalographiques
4.4 Les aspects évolutifs
CONCLUSION
REFERENCES

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