Electrophiles préformés : un coup de fouet à la réaction de Mannich

Electrophiles préformés : un coup de fouet à la réaction de Mannich

Leur intérêt est de permettre l’obtention dans le milieu d’une plus grande concentration en électrophile, et donc de diminuer à la fois la température et le temps de réaction. On s’affranchit ainsi d’une partie des inconvénients cités ci-dessus. En particulier, l’utilisation d’un solvant protique n’est plus indispensable. Ainsi, le composé carbonylé peut être remplacé par des équivalents synthétiques plus réactifs, des énolates par exemple, ce qui permet d’envisager un contrôle des régio- et stéréosélectivités.

Aminals et N,O-acétals

Les N,O-acétals 10 et aminals 11 (schéma 6) ont une électrophilie proche de celle des imines. Ils doivent en général être activés par des acides de Lewis, et sont souvent limités au composés pour lesquels R1 = H ou Ar .

Les benzotriazoles 12 (schéma 6) sont en revanche facilement accessibles et très pratiques pour l’aminoalkylation avec des aldéhydes énolisables et des amines primaires . Ils sont préparés à partir du benzotriazole (BtH), de l’aldéhyde et de l’amine et peuvent le plus souvent être isolés. Le benzotriazole est un bon nucléofuge. L’aminal 12 est donc un bon électrophile et peut être piégé par toute une gamme de nucléophiles (divers organométalliques et hydrures, aromatiques , énolates lithiés , nitroalkanes , éthers d’énols , vinylamines …) L’utilisation de ces composés avec des nucléophiles activés (très souvent des aromatiques riches de type phénols, naphtols ou anilines) permet de réaliser ainsi diverses aminoalkylations diastéréosélectives (voir plus loin).

Sels d’iminiums

Ils font partie des électrophiles les plus utilisés dans la réaction de Mannich. Ils sont en effet aisément accessibles (alkylation d’imines, clivage d’aminals ou de N,O-acétals, condensation d’un aldéhyde avec HNR2.HClO4, etc…), et sont beaucoup plus réactifs que les imines et aminals suscités. Malheureusement, ils sont pour la plupart très hygroscopiques, ce qui rend leur préparation et utilisation délicates.

Les plus célèbres d’entre eux (pour l’aminométhylation) sont :
• Le Sel d’Eschenmoser (H2C=NMe2+, I-) ,
• Le sel de Kinast et Tietze (H2C=NMe2+, Cl-) ,
• Le trifluoroacétate H2C=NMe2+, CF3COO- .

Les sels d’iminiums substitués (RHC=N au lieu de H2C=N) ont été utilisés avec succès par les groupes de Katritzky et Risch, notamment pour l’aminoalkylation d’aromatiques riches (à nouveau de type phénols, naphtols ou anilines). S’ils possèdent un H acide en α, ils sont instables et se dégradent en énamines. L’utilisation de perchlorates permet de limiter cette dégradation (ils présentent en plus l’avantage d’être moins hygroscopiques).

Nucléophiles : composés carbonylés et leurs dérivés

Les nucléophiles utilisés

Enols
Aldéhydes et cétones conduisent à des réactions d’aminométhylation très performantes avec des sels d’iminiums (notamment le sel de Kinast et Tietze, CH2=NMe2+ Cl-).

Enolates
Les énolates sont plus nucléophiles que les énols et peuvent réagir avec des iminiums substitués. Ils sont également utilisés pour des aminoalkylations dont on désire contrôler la régiosélectivité via le contrôle de la régiosélectivité dans la formation de l’énolate.

Ethers d’énols
• Ethers d’énols silylés
Avec des iminiums préformés comme partenaires électrophiles, les éthers d’énols silylés permettent de réaliser des aminométhylations et alkylations avec de bons résultats et de bons contrôles des régio- et stéréosélectivités.
• Ethers d’énol boroniques
Grâce aux propriétés d’acide de Lewis du bore, l’utilisation d’éthers d’énols boroniques permet de réaliser la réaction directement sur des aminals ou des N,O acétals, même substitués.

Ethers vinyliques
Ils sont utilisés dans de nombreuses réactions avec le sel d’Eschenmoser et des benzotriazoles. Kobayashi utilise une version améliorée de cette méthode dans la synthèse totale de la fébrifugine, un alcaloïde présentant une activité antimalariale .

Vers une aminoalkylation asymétrique catalytique

Nous avons vu au cours de cette revue des électrophiles et nucléophiles utilisés en réaction de Mannich que certaines des additions sont stéréosélectives. Cependant, les méthodes employées sont souvent difficilement généralisables à une large variété de substrats, et l’élément chiral est toujours utilisé en quantité stœchiométrique.

Quelques publications récentes ouvrent cependant de nouvelles perspectives vers la mise au point d’une version asymétrique et catalytique de la réaction. Une des stratégies développées s’appuie sur l’utilisation de catalyseurs acides de Lewis chiraux sur des électrophiles de Mannich modifiés. Le plus souvent, ces derniers sont des imines bidentates de type 45 . Elles peuvent former des chélates avec le catalyseur, permettant ainsi d’une part l’induction de chiralité, et d’autre part, l’activation de l’imine grâce au pouvoir d’acide de Lewis du métal choisi.

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Table des matières

Introduction
I) Laréaction éaction deMannich
A. Généralités
B. Electrophiles préformés : un coup de fouet à la réaction de Mannich
1. Imines
2. Aminals et N,O-acétals
3. Sels d’iminiums
C. Nucléophiles : composés carbonylés et leurs dérivés
1. Les nucléophiles utilisés
¾ Enols
¾ Enolates
¾ Ethers d’énols
¾ Enamines
2. Applications et derniers développements
¾ γ-aminoalkylation de composés carbonylés
¾ Réaction de Mannich intramoléculaire : Mannich Magic
¾ Vers une aminoalkylation asymétrique catalytique
D. Nucléophiles : composés non carbonylés
II) Leshydrazones ydrazones issuesd’aldéhydes
A. Réactivité – Utilisation en chimie organique
1. Comportement électrophile
2. Comportement nucléophile
B. Synthèse
1. Condensation entre un composé carbonylé et une hydrazine
2. Couplage de Japp-Klingemann
C. La réaction de Mannich des N-arylhydrazones
1. Découverte par Keil et Ried
2. Mécanisme
3. Une première amélioration au laboratoire
III) Lesazoalcènes
A. Propriétés, synthèse.
B. Réactivité
1. Additions de Michael
2. Cycloadditions
C. Les azoalcènes issus des adduits de Mannich de Keil et Ried
Annexe: isomérie somérie deshydrazones
Chapitre I
I) Etudedesnucléophiles
A. Nucléophiles aminés
B. Nucléophiles soufrés
C. Nucléophiles phosphorés
1. Tributyl et triphénylphosphines
2. Triméthylphosphite
3. Valorisation des composés phosphorés obtenus
D. Dérivés β-dicarbonylés
II) Application pplication à lasynthèse ynthèse dequinoléines uinoléines etnaphtyridines
A. Présentation de l’étude
1. Projet
2. Intérêt
3. Synthèses connues
B. Synthèse de quinoléines
1. A partir de cétohydrazones
2. A partir d’une esterhydrazone
3. Application : synthèse d’homoallylquinoléines
C. Additions nucléophiles sur les quinoléines : introduire R2 ?
1. Addition de lithiens
2. Addition de réactifs de Grignard
3. Orthopalladation
D. Synthèse de naphtyridines
1. Eléments bibliographiques
2. Synthèse
3. Perspectives
E. Conclusion
III) Réactions éactions deréduction éduction desadduitsdeMannich
A. Réductions au zinc / acide acétique
1. Des premiers essais prometteurs
2. …à la mise au point.
B. Réductions à l’amalgame aluminium / mercure
C. Autres systèmes réducteurs
D. Perspectives
Conclusion
Chapitre II
Introduction
I) Miseaupointdesconditions onditions réactionnelles
A. Réaction au micro-ondes
B. Mise au point de conditions réactionnelles sans solvant
1. Hydrazones aromatiques et hétéroaromatiques
2. Hydrazones portant un groupement attracteur sur l’azote
3. Alkylhydrazones
4. Compatibilité avec les cétohydrazones
5. Possibilité d’étendre à d’autres aldéhydes ?
C. Alkylation en α sur les adduits de Mannich
1. Sur une phénylhydrazone
2. Sur une esterhydrazone
D. Génération de l’azoalcène et attaque nucléophile
II) Utilisation tilisation d’autres ’autres amines
A. Mise au point
B. Etude de nouvelles conditions
1. Hydrazones non activées
2. Vers un couplage efficace d’alkylhydrazones
3. Cétohydrazones
4. Autres aldéhydes
C. Application
Conclusion
III) Etudedenucléophiles
Chapitre III
A. Nucléophiles aminés
B. Nucléophiles phosphorés
1. Tributylphosphine
2. Triméthylphosphite
C. Nucléophiles soufrés
1. Isothiocyanates
2. Thiols
D. Nucléophiles carbonés
1. β-dicarbonylés
2. Nitros
3. [4+1] avec le cyclohexylisonitrile
4. [4+2] avec le morpholinocyclohexène
5. [4+2] avec le N-phénylmaléimide
6. Conclusion
IV) Versuneréaction éaction multicomposants
A. Mise au point des conditions
B. Résultats
Conclusion