Elaboration d’une matrice à libération contrôlée à base de polymères

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Les systèmes non poreux

Ce sont des systèmes ne comportant pas de véritables pores ou canalicules de morphologie fixe et de topologie bien précise, et dont les dimensions pourraient être définies à l’aide des lois hydrodynamiques. La diffusion a lieu dans l’espace inclus entre les chaînes macromoléculaires, si bien que les auteurs parlent souvent de pores « fluctuants » ou de « mailles macromoléculaires », dont la taille se situe entre 10 et 100 Ǻ. Ces systèmes sont les plus concernés par le domaine de la libération contrôlée de substances médicamenteuses et seront donc abordés de manière plus approfondie [10].
Dans les systèmes non poreux, deux propriétés jouent un rôle essentiel dans les modalités de diffusion :
− les interactions thermodynamiques entre le soluté et le polymère, définies par le coefficient de partage ;
− la structure du polymère, telle que la réticulation, la ramification, la cristallinité, l’état vitreux ou caoutchouteux.
A cet égard, il convient d’emblée de distinguer deux grands groupes de systèmes non poreux :
− les systèmes hydrophobes, réticulés ou non, dans lesquels le soluté doit être soluble pour diffuser (mécanisme de diffusion par solubilisation) ;
− les systèmes hydratés, essentiellement des hydrogels plus ou moins réticulés, où la diffusion s’opère de manière préférentielle en fonction de la lipophilie du soluté dans le liquide interstitiel (mécanisme « poreux ») ou dans la trame polymérique (diffusion par solubilisation) [10].
D’une manière générale, tout facteur susceptible de diminuer la surface effective de diffusion ou la mobilité des chaînes polymériques entraîne un ralentissement de la diffusion. Les aspects suivants sont considérés :
− densité de réticulation ;
− degré de ramification ;
− degré de cristallinité et grandeur des zones cristallines.
La réticulation des polymères caoutchouteux à la température corporelle (polymères possédant un point de transition vitreuse inférieure à 37°C), à l’état hydraté ou non, a automatiquement pour conséquence la diminution de la diffusibilité effective du soluté par la création de ponts chimiques entre les chaînes. La réticulation réduit à la fois la mobilité des macromolécules et la dimension des mailles moléculaires. Cette diminution est d’autant plus sensible que la taille du soluté est importante. De plus, lorsque cette dernière excède la dimension de la maille moléculaire, la diffusion ne peut plus s’exercer de façon quantitative. La figure 6 illustre l’effet de tamis exercé par un réseau de polymère réticulé [10].
L’existence de ponts chimiques intermoléculaires n’est pas la seule condition d’un effet « filtrant ». Dans les systèmes non réticulés, l’enchevêtrement physique des chaînes peut entraver la diffusion des molécules. Citons, à titre d’exemple, le travail de Wood et coll. qui met en évidence un ralentissement de la diffusion de l’acide salicylique dans un hydrogel de poly‐(2‐hydroxyéthyl)‐méthacrylate (PHEMA) non réticulé équivalant chimiquement à celui engendré par une densité de réticulation de 0,5.10‐4 mol.cm‐3. Il convient aussi de signaler que le phénomène d’enchevêtrement est plus prononcé avec les macromolécules de longueur importante et que, dans les polymères semi cristallins, ce sont les cristallites qui agissent comme jonctions physiques reliant les chaînes. Enfin, la diffusibilité des solutés dans les polymères ramifiés est également moindre, en raison d’un enchevêtrement favorisé par la présence des segments latéraux des macromolécules.
En plus de leur action comme élément de jonction, les cristallites provoquent aussi un effet d’obstruction stérique à la diffusion, le domaine cristallin étant quasiment imperméable aux solutés. Le coefficient de diffusion effectif, dans un polymère semi cristallin est alors donné par : D =ψ Dam e B (Equation 3)
Où :
Dam est la diffusibilité dans le matériau à l’état amorphe caoutchouteux ;
ψ est un rapport de détour dû à la tortuosité du cheminement de diffusion entre les cristallites (0 ≤ ψ ≤ 1) ;
et B est un facteur de blocage (≥ 1) qui prend en compte les jonctions physiques entre cristallites.
La valeur de ψ est proportionnelle à la fraction volumique de polymère et celle de B est dictée par la dimension de la molécule diffusante. La figure 7 schématise les effets de détour et de blocage entraînés par la présence de cristallites. Pour diffuser, le soluté doit suivre un cheminement détourné et demeure parfois immobilisé [10].

Propriétés physico-chimiques

Le phénobarbital pur est une poudre cristalline blanche, incolore, très peu soluble dans l’eau, facilement soluble dans l’alcool, soluble dans l’éther. Sa température de fusion est comprise entre 174 et 178°C. C’est un acide faible, avec un pH de 5. Le phénobarbital peut être identifié par la coloration violette obtenue lorsqu’on mélange 20 mg de phénobarbital avec 5 ml d’éthanol, en présence d’une goutte de chlorure de cobalt et d’une goutte d’ammoniaque [19].

Propriétés pharmacologiques

Le phénobarbital présente, en dehors des propriétés antiépileptiques, des propriétés pharmacologiques très variées.

Action sur le système nerveux central (SNC)

Le phénobarbital entraîne une dépression qui va de la sédation au coma. Il diminue l’excitabilité des centres nerveux. L’effet hypnotique survient entre 20 et 60 minutes. Il n’est pas accompagné d’effet analgésique (différence avec les morphiniques). Il est potentialisé par l’alcool éthylique, la réserpine, les neuroleptiques (chlorpromazine, halopéridol). Le phénobarbital raccourcit le temps d’endormissement et diminue la quantité totale de sommeil paradoxal.
Le phénobarbital est un anticonvulsivant, par diminution de l’excitabilité corticale et un antiépileptique. Il antagonise les convulsions provoquées par la strychnine, la picrotoxine, le pentétrazole et la toxine tétanique [20].

Action sur le cœur et les vaisseaux

A forte dose, le phénobarbital provoque une dépression cardiaque et une hypotension. Associé aux inhibiteurs de la monoaminoxydase (IMAO), il provoque une tachycardie [20].

Action sur la respiration

Le phénobarbital est un dépresseur par action directe sur le centre respiratoire, en diminuant ou en abolissant totalement la sensibilité au gaz carbonique. Il s’ensuit un rythme respiratoire dit de Cheyne‐Stokes [20].

Action sur la diurèse

Le phénobarbital, à forte dose, est antidiurétique par diminution de la filtration glomérulaire, du débit urinaire des électrolytes. A forte dose, il apparaît une oligurie ou une anurie [20].

Action sur le métabolisme

Le phénobarbital diminue le métabolisme général, et en conséquence, la thermogenèse. Il entraîne une hypothermie très marquée chez les intoxiqués [20].

Tolérance aux barbituriques

La répétition des doses entraîne une perte d’activité du phénobarbital. Ce qui se traduit par une augmentation des doses pour obtenir l’effet thérapeutique recherché. Un tel phénomène s’explique par l’induction d’enzymes de dégradation des barbituriques (oxydases microsomiales hépatiques) [20].

Associations et interactions médicamenteuses

Le phénobarbital peut être associé à d’autres médicaments comme les quinazolones, les tranquillisants, les antihistaminiques, les parasympatholytiques (atropine) et l’ergotamine. Associé à un anticoagulant, le phénobarbital en diminue l’action, si bien qu’à l’arrêt de la prise du phénobarbital, l’action de l’anticoagulant augmentera brutalement et pourra occasionner une hémorragie [20].

Intoxication aigue

L’absorption, en une seule fois, d’une forte dose de phénobarbital dans les tentatives de suicide, provoque l’abolition des réflexes, un abaissement de la pression artérielle, une vasodilatation cutanée, une dépression respiratoire avec un rythme de Cheyne‐Stokes, une hypothermie générale et des troubles cardiaques. La mort survient par intoxication bulbaire [20].

Mécanismes d’action

Le phénobarbital se fixe sur les récepteurs pré ou post synaptiques du neurone, en particulier au niveau des récepteurs gabaergiques de type A. Il provoque ensuite une augmentation de l’action inhibitrice de l’acide gamma‐ aminobutyrique (GABA) par action agoniste sur le récepteur ionophore chlore‐ GABA‐A (figure 10). Il exerce également une activité inhibitrice sur la transmission excitatrice glutamique. Il s’ensuit une diminution des décharges électriques, d’où une réduction de l’activité du foyer épileptique primaire et un retard d’installation des foyers secondaires [21 ‐ 25].

Effets recherchés

Les effets recherchés du phénobarbital sont divers et variés :
− Antiépileptique ;
− Anti comitial ;
− Psycholeptique ;
− Hypnotique ;
− Inducteur enzymatique.

Indications thérapeutiques

Le phénobarbital est indiqué dans les cas suivants :
− Epilepsie : grand mal et petit mal ;
− Crises convulsives : prévention des convulsions hyper pyrétiques du nourrisson ;
− Maladie de Gilbert ;
− Cholestase : il augmente la conjugaison et l’élimination rénale des sels biliaires ;
− Etat dépressif ;
− Troubles du sommeil [26].

Effets secondaires

Le phénobarbital est à l’origine de beaucoup d’effets secondaires :
− Dyschromatopsie ;
− Eruption cutanée ;
− Eczéma ;
− Purpura ;
− Syndrome de Stevens Johnson ;
− Syndrome de Lyell ;
− Fièvre ;
− Douleurs articulaires ;
− Douleurs musculaires ;
− Algodystrophies ;
− Excitation psychomotrice ;
− Hypercinésies ;
− Accès hypomaniaque ;
− Euphorie ;
− Vertiges ;
− Ataxie ; ;
− Nécrose musculaire ;
− Ostéomalacie ;
− Fractures ;
− Stomatite ;
− Somnolence ;
− Coma ;
− Leucopénie ;
− Thrombopénie ;
− Syndrome de sevrage : Hallucinations visuelles, insomnie, anorexie, crises convulsives ; Syndrome de sevrage de l’alcool ;
− Augmentation des gamma GT : elle reflète l’effet inducteur enzymatique du phénobarbital. Elle débute après 7 jours de traitement et atteint en général un plateau au bout du 30e jour ;
− Anémie mégaloblastique ;
− Anémie macrocytaire ;
− Erythroblastopénie ;
− Hyper bilirubinémie conjuguée ;
− Augmentation des transaminases ;
− Augmentation des phosphatases alcalines ;
− Hépatite cholestatique ;
− Pemphigus ;
− Hépatite fulminante ;
− Hépatite cytolytique : après association du difébarbamate, du fébarbamate et du phénobarbital ;
− Hypercholestérolémie ;
− Epaule gelée [26].

Effets sur la descendance

Le phénobarbital est à l’origine de nombreux effets sur la descendance :
− Les études épidémiologiques portant uniquement sur des populations de femmes épileptiques, mettent en évidence une augmentation du taux de malformation sans qu’on puisse imputer cette augmentation au traitement antiépileptique. Utilisé seul, le phénobarbital n’augmente pas le risque de malformations graves. Le risque serait par contre augmenté par l’association avec la caféine ;
− Toxicité périnatale : Risque de dépression respiratoire, de syndrome hémorragique ou de syndrome de sevrage chez le nouveau‐né ;
− Dépression respiratoire néonatale ;
− Syndrome hémorragique néonatal qui peut être prévenu par l’administration de la vitamine k1 chez la mère dans le mois précédant l’accouchement. Un cas d’hémorragie cérébrale chez un enfant exposé in utero et ayant un déficit secondaire en vitamine k ;
− Syndrome de sevrage néonatal ;
− Retard mental
− Troubles cognitifs : l’exposition in utero serait à l’origine des troubles cognitifs survenant à l’âge adulte [26].

Pharmacodépendance

La prise prolongée de phénobarbital (100mg/j pendant 3 mois) peut entraîner l’apparition d’un syndrome de dépendance. On observe alors un risque modéré de dépendance de type alcool phénobarbital [26].

Précautions d’emploi

Les précautions d’emploi sont nombreuses :
− Insuffisance rénale ;
− Utilisateur de machines (risques de somnolence diurne attachés à l’emploi de cette substance) ;
− Alcoolisme chronique ;
− Insuffisance respiratoire ;
− Insuffisance hépatocellulaire (allongement de la demi‐vie plasmatique) ;
− Grossesse ;
− Sujet âgé ;
− Enfant (adjonction d’un traitement prophylactique du rachitisme chez l’enfant traité par le phénobarbital au long cours) ;
− Arthrite rhumatoïde [26].

Contre-indications

Le phénobarbital est contre indiqué dans les pathologies suivantes :
− Insuffisance respiratoire chronique ;
− Porphyrie ;
− Porphyrie aigue intermittente ;
− Porphyrie cutanée ;
− Allaitement (médicament à proscrire en période d’allaitement, utiliser de préférence la carbamazépine, la phénytoïne ou l’acide valproïque) ;
− Hypersensibilité aux barbituriques [26].

Voies d’administration

Les voies d’administration sont :
− La voie orale ;
− La voie parentérale ;
− La voie rectale.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES SYSTEMES A LIBERATITION CONTROLEE ET LE PHENOBARBITAL
I.- Systèmes à libération contrôlée à base de polymères
I.1- Historique
I.2- Définition
I.3-Les types de systèmes thérapeutiques transdermiques
I.3.1-Les systèmes thérapeutiques transdermiques de type réservoir
I.3.2-Les systèmes thérapeutiques transdermiques de type matriciel
I.3.3- Autres systèmes
I.4-Etude théorique des profils de libération
I.4.1- L’efficacité de dissolution (E.D)
I.4.2- Les profils de libération
II- Le phénobarbital
II.1- Historique
II.2- Structure
II.3- Propriétés physico-chimiques
II.4- Propriétés pharmacologiques
II.4.1- Action sur le système nerveux central (SNC)
II.4.2- Action sur le cœur et les vaisseaux
II.4.3- Action sur la respiration
II.4.4- Action sur la diurèse
II.4.5- Action sur le métabolisme
II.4.6- Tolérance aux barbituriques
II.4.7- Associations et interactions médicamenteuses
II.4.8- Intoxication aigue
II.5- Mécanismes d’action
II.6- Effets recherchés
II.7- Indications thérapeutiques
II.8- Effets secondaires
II.10- Pharmacodépendance
II.11- Précautions d’emploi
II.12- Contre-indications
II.13- Voies d’administration
II.14- Posologies
II.15- Pharmacocinétique du phénobarbital
II.15.1- Résorption
II.15.2- Distribution
II.15.3- Biotransformation
II.15.4- Elimination
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL EXPERIMENTAL
I- Elaboration d’une matrice à libération contrôlée à base de polymères
I.1- Les matériaux
I.1.1- Le principe actif
I.1.2- Les excipients
I.1.3- Le matériel de laboratoire et les réactifs
I.2- Méthode d’élaboration de la matrice à libération contrôlée à base de polymères
II- Etude de la libération du phénobarbital par la matrice Ethylcellulose/Eudragit®
II.1- Protocole
II.2- Profil de libération de la matrice Ethylcellulose/Eudragit® des lots élaborés
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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