Efficacité et tolérance des anti-CD20 dans la sclérose en plaques

Principe du système immunitaire

On appelle système immunitaire l’ensemble des processus visant à maintenir l’intégrité de l’organisme en question. Le système immunitaire fait intervenir de nombreux acteurs aux diverses fonctions et interagissant les uns avec les autres à plusieurs niveaux. On distingue deux types d’immunité (1) :
-L’immunité innée : rapide, non spécifique, médiée par les macrophages, les monocytes, les granulocytes, et les cellules lymphocytes natural killers (L NK).
-L’immunité acquise : lente, spécifique, centrée sur la distinction du soi et du non soi, adaptative, en lien avec la mémoire immunitaire, médiée par les lymphocytes B (LB) (immunité humorale), les lymphocytes T (LT) (immunité cellulaire).

Lymphopoïèse B (1)

La lignée lymphoïde B comprend différents stades de maturation de cellules lymphoïdes B. A chaque stade est présent un élément appelé BCR « B-cell receptor », autrement dit le récepteur des cellules B, composé de deux chaines lourdes et de deux chaines légères soit de type M pour les lymphocytes naïfs, soit de type G, A ou E pour les lymphocytes dans les stades avancées de maturation, auquel s’associent les molécules CD79a et CD79b. Ce complexe BCR-CD79 est un élément fonctionnel majeur permettant la fixation de l’antigène au lymphocyte B. Associées à ce BCR, différentes molécules transmembranaires s’ajoutent dont la présence varie en fonction du stade de la lymphopoïèse (CD19, CD21, CD20…). Les premiers stades de la lymphopoièse se déroulent au sein de la moelle osseuse avec à partir des cellules souches :
– transformation en un premier géniteur lymphoïde B (BCP B-cell precusor),
– puis passage au stade B1 pro-B (CD19, CD22, CD79b),
– puis au stade B2 pré-B (apparition du CD20),
– puis au stade B3 B immature.
A ce stade un premier phénomène de sélection au sein de la moelle osseuse a lieu entrainant l’élimination des lymphocytes réagissant avec des antigènes du soi, c’est ce qu’on appelle la tolérance immune. Ce concept de tolérance immune est primordial dans le maintien de l’intégrité de l’organisme. Pour les lymphocytes restants, la maturation se poursuit avec l’adjonction d’une immunoglobuline (Ig) D à l’Ig M de surface, ce qui en fait des lymphocytes B matures naïfs (stade B4). Ces derniers passent par la suite dans la circulation sanguine puis lymphatique et sondent l’organisme jusqu’à rencontrer l’antigène spécifique soit dans un organe lymphoide soit par le biais d’une cellule présentatrice d’antigène (macrophage). La rencontre de l’antigène entraine sa liaison avec l’Ig de surface du LB mature, par laquelle découlent des phénomènes d’endocytose ainsi que des modifications biochimiques permettant l’expression de fragments d’Antigène en surface de ces LB. Les LB ainsi activés présentent l’antigène via le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) aux LT, ce qui entraine la synthèse et la sécrétion de cytokines par les LT conduisant à la destruction de l’antigène. Parallèlement les LB ayant rencontré leur antigène poursuivent leur maturation au niveau des ganglions dans la zone folliculaire primaire puis secondaire. Ces phénomènes de maturation avancée aboutissent à la transformation de l’IgM en IgG ou A ou E, afin de sélectionner des clones de lymphocytes avec le plus d’affinité envers l’antigène rencontré, c’est ce qu’on appelle les lymphocytes B matures spécifiques. Il y a prolifération de ces lymphocytes B matures spécifiques avec par la suite deux voies possibles soit la transformation en plasmocytes producteurs d’anticorps spécifiques de l’antigène, soit la transformation en lymphocytes B mémoires circulants.

Historique des anti-CD20

Le concept d’anticorps monoclonal a été initialement développé dans le cadre du traitement des cancers. En 1953, Pressman et Korngold ont démontré que certains anticorps s’attaquaient spécifiquement aux cellules tumorales (12). Les premiers modèles d’anticorps monoclonaux développés remontent aux années 70, avec notamment Köhler et Milstein qui développent une technique permettant de produire des anticorps monoclonaux en grande quantité (13,14). Les premières expérimentations d’administration d’anticorps anti-thymique murins à des souris leucémie datent des années 80 (14). De même, en 1980 une étude rapporte l’administration d’anticorps monoclonaux à un patient souffrant d’un lymphome (15). De ces premières études expérimentales, est apparu le Rituximab (Mabthera) (RTX), un anticorps monoclonal chimérique (composé d’une fraction constante humaine IgG1 et de fractions variables en lieu de chaines légères et lourdes murines) réagissant avec la molécule CD20 exprimée à la membrane des cellules B (5,16). Il a été créé en 1991 par le groupe pharmaceutique IDEC (17,18). Les premières études cliniques de phase 1 à 3 se sont étendues de 1993 à 1996 avec une première autorisation de mise sur le marché (AMM) par l’Agence Européenne en juin 1998 pour le traitement des lymphomes B non-Hodgkiniens réfractaires ou en rechute (17–19). Par la suite le traitement par RTX a obtenu d’autres AMM comme pour la polyarthrite rhumatoïde, la leucémie lymphoïde chronique, la granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener), la polyangéite microscopique, et le pemphigus vulgaire (16) (20). Le RTX est également utilisé hors AMM dans de nombreuses pathologies comme par exemple la sclérose en plaques (SEP), le lupus érythémateux disséminé (LED), les maladies du spectre des neuromyélites optiques (NMOSD), la myasthénie autoimmune (MAI), pour n’en citer que quelques-unes (18) (21) (22) (23) (24). À la suite de l’expiration du brevet du RTX, il a été créé ces dernières années des traitements biosimilaires (exemple Truxima, Rixathon) dont la comparaison de l’efficacité et de la tolérance a fait l’objet de plusieurs études rassurantes (25–27). L’Ocrélizumab (OCR) est un anticorps monoclonal anti-CD20 humanisé recombinant ayant obtenu l’AMM en 2018 pour les formes actives de sclérose en plaques, et les patients atteints de sclérose en plaques primaire progressive.

Clinique

Il existe plusieurs phénotypes d’évolution de la maladie avec des formes dites rémittentes étant donné leur évolution par poussées et, des formes dites progressives marquées par une aggravation insidieuse du handicap.L’activité inflammatoire de la maladie est représentée par l’identification de poussées cliniques, et la présence à l’IRM d’une augmentation en taille et/ou en nombre des lésions démyélinisantes, et/ou par la prise de contraste de lésions. Le score clinique utilisé le plus classiquement pour évaluer le handicap moteur dans les études cliniques est le score EDSS (Expanded Disability Status Scale) allant de 0 (examen normal) à 10 (décès) par intervalle de 0,5 selon la sévérité clinique (54).

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Table des matières

Introduction
Principe du système immunitaire
Introduction aux anticorps monoclonaux anti-CD20
I-Historique des anti-CD20
II-Mécanismes d’action des anti-CD20
III-Usages des anti-CD20 dans les pathologies non neurologiques
IV-Usages des anti-CD20 dans les pathologies neurologiques
V-Enjeu de l’utilisation des anti-CD20 : tolérance à courts, moyens et longs termes
Problématique
Article version anglaise
Abstract
Introduction
Methods
Results
Discussion
Figure
Table
Article version française
Résumé
Introduction
Méthodologie
Résultats
Discussion
Figure
Tableau
Discussion
Conclusion
Bibliographie