Soutenance mémoire
La pemphigoïde bulleuse (PB) est la maladie bulleuse auto-immune la plus fréquente. Elle touche préférentiellement des sujets âgés, avec une moyenne d’âge d’environ 80 ans au moment du diagnostic (1), notamment atteints de comorbidités neurologiques et cardiovasculaires. Le traitement de première intention repose sur la corticothérapie locale à forte dose, qui a démontré sa supériorité en termes d’efficacité et de tolérance par rapport à la corticothérapie orale à la dose d’1mg/kg/jour de prednisone (2). Un traitement par corticothérapie locale nécessite des soins par une infirmière à domicile au long cours, soins qui peuvent être difficiles à mettre en place dans certains pays européens. Par ailleurs, la corticothérapie locale à forte dose n’est pas remboursée dans l’ensemble des pays européens. Ces difficultés ont conduit l’ EADV à émettre des recommandations, proposant la prednisone à la dose de 0.5mg/kg/jour comme alternative à la corticothérapie locale, en traitement de première intention de la PB (3). Ces recommandations sont basées sur un avis d’experts, et sont donc de faible niveau de preuve scientifique.
Les objectifs principaux de cette étude étaient d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la corticothérapie orale à 0.5 mg/kg/jour de prednisone comme traitement de première intention de la PB quelle qu’en soit la sévérité. L’efficacité était évaluée par le taux de contrôle de la maladie à J21 et la tolérance par le taux de survie à un an.
EPIDEMIOLOGIE
La PB est la maladie bulleuse auto-immune la plus fréquente, avec une incidence estimée à 21,7 cas par million d’habitants en France en 2012 (1). La mortalité est importante, avec un taux de mortalité très variable selon les pays. Ainsi, le taux de mortalité dans la première année suivant le diagnostic est estimé entre 6 et 28% aux États-Unis (4–6), tandis que, selon les études, on retrouve un taux variant de 13% à 41% dans les pays Européens (7–9). Récemment, une méta-analyse retrouvait un risque de décès 3.6 fois plus élevé chez les patients atteints de PB par rapport à la population générale du même âge (10).
Deux facteurs de mauvais pronostic ont été identifiés dans une étude prospective datant de 2005 : l’âge élevé, et un mauvais état général, estimé par l’indice de Karnofsky (11). Dans cette étude, on retrouvait un taux de survie à un an de 90% chez les patients de moins de 83 ans ayant un indice de Karnosfky >40%, et de 38% chez les patients de plus de 83 ans avec un indice de Karnosfky <40%. Il s’agit donc d’une dermatose relativement peu fréquente avec un retentissement important en termes de survie chez les patients atteints.
PHYSIOPATHOLOGIE
La PB est une maladie bulleuse sous épidermique, liée à la perte de cohésion de la jonction dermo-épidermique, faisant suite à l’action d’auto-anticorps (Auto-Ac) sur la membrane basale. Le groupe des maladies bulleuses sous épidermiques comprend la pemphigoïde cicatricielle, la dermatose à IgA linéaire, la pemphigoïde gravidique, la dermatite herpétiforme, la pemphigoïde à anticorps anti-p200, l’épidermolyse bulleuse acquise et le lichen plan pemphigoïde. La fixation de ces auto-Ac sur des structures protéiques de la membrane basale induit un décollement dermo-épidermique entrainant la formation de bulles sur la peau ou les muqueuses, et se traduit histologiquement par un clivage sous épidermique avec des dépôts ex vivo d’anticorps anti-membrane basale.
Les éléments cliniques et les cibles antigéniques différent selon la maladie bulleuse sous épidermique, et permettent donc de distinguer chacune de ces pathologies. Sur le plan immunologique, l’immunofluorescence directe permet de mettre en évidence les dépôts ex vivo d’anticorps anti-membrane basale, tandis que l’immunofluorescence indirecte recherche la présence d’auto-Ac dans le sérum des patients, capables de se fixer le long de la membrane basale épidermique. Dans la PB, ces auto-Ac sont dirigés contre deux des composants protéiques des hémidesmosomes, permettant la cohésion entre les kératinocytes basaux de l’épiderme et la matrice extra-cellulaire du derme . Ces deux antigènes sont l’antigène BPAG1 (ou BP230) et l’antigène PBAG2 (ou BP180).
Antigène BPAG1
L’antigène BPAG1 ou BP230 est reconnu en immunotransfert dans 70% des cas environ par les sérums des patients atteints de PB (12). Cette protéine de structure se retrouve au niveau de la plaque d’ancrage de l’hémidesmosome. Elle permet l’ancrage des filaments intermédiaires de kératine à la membrane plasmique du kératinocyte. Les auto-Ac dirigés contre l’antigène BPAG1, recherchés par un kit ELISA commercial en routine, sont retrouvés dans environ 60% des cas chez les patients atteints de PB .
Antigène BPAG2
L’antigène BPAG2 ou BP180 est moins fréquemment reconnu en immunotransfert, dans 20% à 50% des cas par le sérum des malades atteints (12). Il s’agit d’une glycoprotéine transmembranaire de l’hémidesmosome, comportant un domaine cytoplasmique globulaire, une région transmembranaire et une région extracellulaire. Cette dernière comporte 16 régions non collagénées nommées NC16A, suivi de 15 régions collagénées interrompues. Cependant, les auto anticorps IgG anti-NC16A, recherchés par un kit ELISA commercial, sont retrouvés chez plus de 90% des patients atteints de PB (14). Le taux d’anticorps anti BPAG2 est corrélé à l’évolution clinique des patients sous dermocorticoïdes, et représente un facteur de risque de rechute lorsqu’il reste élevé .
Laminine γ 1
Plus récemment une troisième cible antigénique a été identifiée, la laminine γ 1, située dans la portion basse de la lamina lucida, qui joue un rôle dans l’adhésion de la matrice cellulaire. Cliniquement il s’agit de PB avec des atteintes muqueuses et céphaliques plus fréquentes, et une cicatrisation avec des grains de milium (17). Ces PB constituent une pathologie à part entière : les PB anti-p200, la protéine cible de 200 KDa ayant été récemment identifiée comme étant la laminine γ 1.
FACTEURS DE RISQUE
L’âge
Le principal facteur de risque de survenue d’une PB est l’âge élevé. L’âge moyen de survenue est d’environ 80 ans. Il existe une corrélation entre l’âge et l’incidence de la PB. A titre d’exemple, l’incidence est passée de 162 cas par million d’habitants chez les plus de 70 ans en France entre 2000 et 2005, à près de 507 cas par million d’habitants chez les plus de 85 ans (1).
Comorbidités neurologiques
Un autre facteur de risque majeur de survenue de la maladie est l’existence de comorbidités neurologiques ou psychiatriques, notamment la démence, la maladie de Parkinson, les accidents vasculaires cérébraux, la sclérose en plaque, les troubles bipolaires (18–20). Classiquement, la PB se déclare après le début de la pathologie neurologique. Une des hypothèses expliquant la corrélation entre la PB et les troubles neurologiques serait l’existence d’un isoforme de l’antigène BPAG1 exprimé spécifiquement dans le système nerveux central et périphérique (BPAG1-n). Chez des patients atteints de sclérose en plaque, l’isoforme épithélial BPAG1-e a été retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien (21). Cela suggère une possible réaction immunologique croisée participant à la survenue d’une PB chez des patients atteints de pathologies neurologiques : une réaction auto-immune dirigée contre l’isoforme neuronal BPAG1-n déclencherait, par réaction croisée, une réaction auto-immune dirigée contre l’isoforme épithélial BPAG1-e, déclenchant ainsi une PB. Un argument de plus en faveur de cette hypothèse est la mise en évidence dans le sérum de patients âgés souffrant à la fois de PB et de troubles neurologiques, d’auto-Ac dirigés contre une protéine de 230KDa extraite de peau et de cerveau humain .
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Table des matières
1 INTRODUCTION
2 EPIDEMIOLOGIE
3 PHYSIOPATHOLOGIE
3.1 ANTIGENE BPAG1
3.2 ANTIGENE BPAG2
3.3 LAMININE g 1
4 FACTEURS DE RISQUE
4.1 L’AGE
4.2 COMORBIDITES NEUROLOGIQUES
4.3 TRAITEMENTS INDUCTEURS
5 DIAGNOSTIC
5.1 CRITERES CLINIQUES
5.1.1 FORME CLASSIQUE
5.1.2 FORMES ATYPIQUES
5.1.3 SEVERITE
5.2 CRITERES HISTOLOGIQUES
5.3 CRITERES IMMUNOLOGIQUES
5.3.1 IMMUNOFLUORESCENCE DIRECTE ( IFD)
5.3.2 IMMUNOFLUORESCENCE INDIRECTE (IFI)
5.3.3 METHODE ELISA (ENZYME-LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY)
5.3.4 IMMUNOBLOT ( OU WESTERN BLOT)
5.3.5 IME ( IMMUNO-MICROSCOPIE ELECTRONIQUE )
5.4 CRITERES BIOLOGIQUES
6 TRAITEMENTS
6.1 CORTICOTHERAPIE
6.1.1 CORTICOTHERAPIE SYSTEMIQUE
6.1.2 CORTICOTHERAPIE LOCALE
6.2 IMMUNOSUPPRESSEURS
6.2.1 METHOTREXATE
6.2.2 AZATHIOPRINE
6.2.3 MYCOPHENOLATE MOFETIL
6.2.4 CYCLOPHOSPHAMIDE
6.3 ANTIBIOTIQUES ET APPARENTES
6.3.1 DAPSONE
6.3.2 CYCLINES
6.4 TRAITEMENTS IMMUNOMODULATEURS
6.4.1 IMMUNOGLOBULINES POLYVALENTES
6.4.2 ÉCHANGES PLASMATIQUES
6.5 ANTICORPS MONOCLONAUX
6.5.1 OMALIZUMAB
6.5.2 RITUXIMAB
6.6 MESURES GENERALES
6.7 STRATEGIES THERAPEUTIQUES
6.7.1 PB MULTI-BULLEUSES
6.7.2 PB PAUCI-BULLEUSES
7 MATERIEL ET METHODES
8 RESULTATS
8.1 CARACTERISTIQUES DES PATIENTS
8.2 EFFICACITE
8.2.1 CONTROLE DE LA MALADIE A J21
8.2.2 CONTROLE DE LA MALADIE A TOUT MOMENT DU SUIVI
8.2.3 REMISSION COMPLETE A 1 AN
8.2.4 SUIVI
8.2.5 RECHUTES
8.3 TOLERANCE
8.3.1 SURVIE A 1 AN
8.3.2 EFFETS INDESIRABLES
8.4 FACTEURS PREDICTIFS DE SUCCES
8.4.1 INDICE DE KARNOSFKY ET SURVENUE D’UN DECES
8.4.2 SCORE BPDAI ET OBTENTION DU CONTROLE DE LA MALADIE A J21
8.4.3 ANTICORPS ANTI BPAG2 ET OBTENTION DU CONTROLE DE LA MAL
8.4.4 POPULATION CIBLE
9 DISCUSSION
10 ANNEXES
10.1 ANNEXE 1 : INDICE DE KARNOFSKY
10.2 ANNEXE 2 : SCORE BPDAI
11 BIBLIOGRAPHIE
12 RESUME
