Efficacité du produit sur de petites populations et recherche de dose

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LES ETAPES DES ESSAIS CLINIQUES

Les essais cliniques ne se font pas d’une manière superficielle, c’est le résultat d’une longue recherche qui aboutit à la mise sur le marché d’un médicament. Les principes de la recherche exigent une pratique rigoureuse des essais cliniques. Deux étapes peuvent être retenues, d’abord l’obligation d’un essai préclinique, c’est-à-dire un essai sur l’animal, ensuite l’essai clinique, un essai sur l’être humain.

L’obligation d’un essai préclinique

L’art médical impose à tout chercheur ayant découvert une molécule de faire un essai sur l’animal au préalable. Cette obligation d’essai préclinique cherche à déterminer un certain nombre de facteurs que l’animal peut supporter. Ce postulat sert de base de recherche médicale. Ainsi, le chercheur doit-il résoudre un ensemble de questions relatives d’abord aux manifestations toxiques décelées chez l’animal après administration aigue et chronique, ensuite à la première manifestation pharmacologique qui apparait aux faibles doses chez l’animal, puis à l’absorption et l’élimination rapide du produit, afin de suspecter des manifestations toxiques retardées. A la suite de cette analyse cinq dossiers seront présentés aux médecins investigateurs principaux. Il s’agit du dossier, analytique, galénique, pharmacocinétique animal, de pharmacodynamie, et de toxicologie.
Le dossier analytique apporte des informations concernant la formule chimique de la molécule et la description de ses propriétés physico-cliniques (caractéristique de solubilité, condition de stabilité, coefficient de partage huile/eau).
Le dossier galénique contient une description approfondie de la(ou des)forme(s) galénique(s) préparée pour les essais.
Ce document donne des informations sur la dose du principe actif, sur les données de stabilité et, sur les précautions particulières concernant la conservation ou l’utilisation du produit.
Le dossier de pharmacodynamie animale décrit les effets du principe actif sur l’organisme vivant. Le dossier devra permettre de confirmer certains résultats recherchés tels que l’efficacité du produit, et les effets du principe actif. Le dossier de toxicologie permet de garantir la sécurité de l’emploi du produit testé. Il décrit plusieurs études: l’étude de toxicité aigüe, l’étude de toxicité chronique, l’étude d’embryotoxcité, l’étude de périnatalité et l’étude cancérigène chez l’animal. L’étude sur les cobayes, c’est-à-dire les animaux ouvre la voie aux étapes cliniques.

Les phases cliniques d’un essai

Les étapes cliniques sont effectuées uniquement sur l’homme et comprennent quatre phases :

Tolérance ou innocuité

Elle privilégie la sécurité d’emploi du produit. C’est l’épreuve de toxicité chez l’homme. Elle se pratique exclusivement chez un nombre limité de sujets masculins ou féminins en bonne santé, (volontaires sains) surveillés en milieu hospitalier avec le maximum de précautions, notamment l’accès immédiat à un service de réanimation parfaitement équipé.
Pour les futurs médicaments seront mesurés la toxicité, la tolérance, la dose maximale tolérée (rapport entre la dose efficace et la dose tolérée) et les paramètres pharmacocinétiques. Hormis les anticancéreux et les médicaments cytotoxiques
Pour les vaccins, on précisera la toxicité, la tolérance et la dose minimale Immunogène (rapport entre la dose immunogène et la dose tolérée)

Efficacité du produit sur de petites populations et recherche de dose

Elle étudie la tolérance et l’efficacité dans des conditions précises d’utilisation du produit.
Les essais se font sur un nombre plus important de sujets qui sont choisis parmi ceux à qui le produit est destiné en priorité, sauf risques particuliers nécessitant une approche progressive. C’est le cas, notamment, des médicaments destinés aux enfants ou à des personnes présentant un état spécifique, comme les femmes enceintes par exemple. Les phases II peuvent se dérouler en milieu hospitalier ou non, selon l’état des patients et la sévérité des effets indésirables attendus. Pour les médicaments, on recherchera la tolérance (phase lIa) et l’efficacité du traitement(IIb) en fonction de la dose administrée. Pour les vaccins, l’étude portera sur la tolérance, l’immunogénicité en fonction de la dose (IIa), l’intensité de la réponse après un rappel (IIb), éventuellement en fonction de la dose de rappel, et les événements indésirables pouvant apparaître chez les sujets infectés par l’organisme contre lequel on vaccine (lIc) [9].

Etudes pivot

Elle concerne des essais plus larges et étudie simultanément l’efficacité et la tolérance.
Cette phase simule ou reproduit la future utilisation normale ou souhaitable du produit et permet d’observer les réponses. Elle comporte des effectifs variables mais toujours élevés par rapport aux phases précédentes. Elle se fait généralement en milieu ouvert, sauf utilisation particulière ou indication hospitalière.
Deux stratégies de recherche peuvent être proposées: l’essai explicatif et l’essai pragmatique [13]. Le premier vise à mesurer l’efficacité intrinsèque du produit et se déroule dans des conditions expérimentales. Le second cherche à évaluer l’utilité du médicament dans les conditions probables de son utilisation future.
Pour les médicaments, l’objectif primaire est l’étude du rapport entre la tolérance et l’efficacité(IIIa) ; l’objectif secondaire est l’évaluation du rapport entre le coût et l’efficacité, celle de l’amélioration de la qualité de vie et de la facilité d’emploi du médicament(IIlb). Pour les vaccins, l’objectif primaire est l’étude du rapport entre la tolérance et l’immunogénicité (IIIa) ; l’objectif secondaire est l’évaluation du rapport entre le coût et l’immunogénicité, celle de la réduction du nombre d’administrations (schéma vaccinal approprié), de la facilité d’emploi du vaccin et les associations vaccinales possibles
(IIIb). De plus, cette phase peut chercher à mesurer l’impact sur la transmission. A ces phases bien codifiées succèdent la période d’analyse statistique et la prise de décision selon les critères définis au préalable.
Cette période se termine par l’analyse des données puis par l’enregistrement du médicament.

Etape de pharmacovigilance ou études épidémiologiques post AMM

Elle se déroule après la mise sur le marché du produit chez l’ensemble de la population qui l’utilise. Elle complète les informations obtenues à la suite des phases pré commerciales.
Les objectifs sont l’évaluation du rapport risque/bénéfice et, plus accessoirement, celui du coût. La mesure de la prévalence et de l’importance des effets indésirables ou des facteurs de risques associés constituent les principaux sujets de recherche. Elle permet également d’identifier les effets résiduels d’un traitement ou ceux liés à l’arrêt du traitement (effet de sevrage) [27].
Pour les médicaments, il s’agit de l’étude de la sécurité d’emploi (pharmacovigilance), des modalités de prescription et de l’évaluation des interactions médicamenteuses.
Pour les vaccins, on documente la sécurité d’emploi, les stratégies vaccinales potentielles, l’amélioration du calendrier vaccinal et les associations vaccinales possibles pour faciliter la diffusion. Ils Permettent des demandes d’extension d’indication thérapeutique
Ces études dépassent la simple surveillance d’un médicament après sa commercialisation.
On y rejoint au plan méthodologique les autres formes d’études cliniques.
Leur conception et leur rigueur méthodologique doivent être aussi importantes que celles des phases l à III.

Les principes des essais cliniques

La pratique des essais cliniques obéit à des principes, les uns renvoient aux méthodes fondamentales et les autres aux différents intervenants de l’opération

Les méthodes fondamentales de l’essai clinique

Deux points seront exposés. D’abord les différentes études de procédures menées, et les documents.
Les études méthodologiques sont: l’étude prospective, l’étude contrôlée, l’étude de comparaison, l’étude randomisée, l’étude en aveugle, l’étude multicentrique et l’étude en intention de traiter [26]. L’étude prospective est un élément de qualité d’un essai clinique. Cette étude permet de définir avant le début de l’essai la population (en tenant compte des critères d’inclusion et non inclusion), les différents paramètres, les critères de sortie d’essai.
L’étude prospective s’oppose à l’étude rétrospective qui s’intéresse à la recherche de liens entre un état de santé présent et un événement antérieur. L’étude contrôlée se fait par groupe indispensable pour valider l’efficacité de la procédure. En effet, si une analyse sur un médicament montre 90% de guérison, une approche hâtive pourrait conclure à une efficacité du produit spectaculaire si en revanche, dans un groupe témoin non traité, le taux de guérison est de 100%, la conclusion est l’inverse. Le groupe de contrôle peut être composée soit de sujets ne recevant qu’un traitement inactif, soit de sujets recevant un traitement de référence.
L’étude de comparaison est un principe d’évaluation d’un traitement qui repose sur la nécessité d’une comparaison entre un groupe recevant le traitement à étudier et un groupe ne le recevant pas dit « groupe témoin ». C’est par la comparaison des résultats obtenus dans les deux groupes par des tests statiques appropriés que l’on va mettre, en évidence une différence statistiquement significative entre le traitement.
L’étude de randomisation est la répartition entre les deux groupes par un tirage au sort [11]. Lorsque dans l’étude en aveugle, le sujet ignore à quel groupe il est assigné et s’il reçoit, par exemple une molécule active ou un placebo (molécule inactive). On parle alors d’un simple aveugle. L’étude multicentrique quant à elle, se déroule simultanément dans plusieurs lieux différents, c’est également un caractère de qualité, permettant l’étude d’un plus grand échantillon et limitant des biais de sélection géographiques, climatiques ou ethniques.
Dans l’étude, en intention de traiter, tous les participants restent à l’étude dans le groupe auquel ils ont été assignés, même s’ils n’ont pas entièrement achevé le protocole, afin d’éviter un biais d’attribution c’est-à-dire une « disparition» de l’étude de sujets ayant arrêté le protocole pour des raisons de tolérance.
Dans le cas inverse où les patients sont exclus de l’analyse lorsque le protocole initial n’est pas totalement respecté, on parle d’analyse per protocole.
Les résultats d’une étude peuvent être donnés à la fois en intention de traiter per protocole, la première analyse s’approchant le plus de la réalité, la seconde s’oriente dans les conditions idéales.
Par ailleurs les documents occupent une place très importante dans la pratique des essais.
Ils peuvent être classés en deux catégories : le document principal et les documents accessoires.
.Le protocole
Le protocole est le document principal ; il est écrit de manière à éviter toute ambiguïté d’interprétation et toute improvisation ultérieure. Il définit dans le détail :
-Le but de l’essai : C’est-à-dire l’objectif de l’étude, en précisant pour les traitements comparés, s’il s’agit de démontrer l’efficacité d’un nouveau produit ou comparer l’efficacité de deux traitements connus.
Il faut toujours un objectif principal et parfois des objectifs secondaires :
-La méthodologie : L’attribution des traitements se fait par tirage au sort dont on précisera les modalités et le moment, les procédures aveugles, la comparaison sur les résultats, l’emploi d’un placebo:
-Les sujets à inclure : la Caractéristique des malades à recruter, la définition des critères d’inclusion varie selon le but de l’essai, la clause d’ambivalence.
-Traitements étudiés : la composition, le conditionnement, le mode
d’administration du ou des traitements sont clairement définis.
-Traitements associés : On précise de manière détaillée les traitements autorisés ou non par une liste exhaustive.
-Les critères d’évaluation du traitement : Les critères pertinents mesurent l’efficacité et la tolérance.
-Le type d’analyse prévue : analyse unilatérale et bilatérale, la méthodologie statistique, les différents logiciels informatiques décrits de manière détaillé.
-Nombre de sujets nécessaires : Calcul minimum de sujets à inclure.
-L’organisation pratique et la conduite à tenir en des situations imprévues : description du déroulement précis de l’essai, la liste des responsables, des investigateurs, les dates de début et de fin d’essai, éventuellement le budget investi, mise en place de l’assurance avec le numéro du contrat de police d’assurance.
D’autres documents accessoires complètent le protocole.
.Les documents accessoires.
Ce sont des documents dans lesquels sont données les informations sur les détails de l’essai. L’établissement où se déroule l’essai détient certains documents ; les équipes de l’investigation et/ou du promoteur en conserve également.
Ils ne répondent pas aux mêmes objectifs mais peuvent se compléter utilement pour une vérification en cas de donnée suspecte.
Les documents de base sont :
-Le registre des sujets éligibles qui comporte la liste de tous les sujets répondant au critère d’inclusion. Il sert à la description de la population d’origine, à la vérification de la représentativité des inclus.
-Le registre d’inclusion contenant la liste des sujets inclus, allocation et code, son intérêt est la centralisation des caractéristiques de base, d’identification et l’adresse des sujets.
-Le cahier d’observation, il sert à la centralisation de toutes les données relatives à chaque sujet. Le registre d’administration contient la liste des traitements délivrés (date, code du patient, code du produit).
-Le cahier des faits indésirables donnant le détail et la centralisation de toutes les données de tolérance pour chaque sujet, On y retrouve les événements indésirables (date, intensité, évolution, fin)
-Le registre des prélèvements, est également un document accessoire. Il s’agit des prélèvements effectués, quantité prélevée et transmission.
-Le registre de laboratoire dressant les prélèvements reçus et résultats biologiques ; il sert à la vérification des données biologiques.
-Le registre de monitorage contenant la liste de toutes les incohérences ou données suspectes relevées lors des visites de monitorage.
Ce registre permet le contrôle de qualité interne.
L’analyse des principes cliniques ne peut être faite sans un exposé sur les intervenants à l’essai.

Les acteurs des essais cliniques

Les différents intervenants jouent un rôle crucial dans ces essais.

Le Promoteur

Le promoteur assure la responsabilité du lancement, de la gestion et du financement de l’essai. Il peut transférer certaines de ses obligations à un prestataire de service. Il faut noter que les termes de responsabilité sont différents selon que la recherche est qualifiée avec bénéfice individuel direct ou sans bénéfice individuel direct. Dans le premier le promoteur est responsable des conséquences dommageables de la recherche, sauf preuve à sa charge de son absence de faute, sans qu’on puisse lui opposer le fait d’un tiers ou le retrait de la personne qui s’est prêtée à la recherche. Dans le deuxième cas, le promoteur est responsable objectivement sans aucune possibilité d’exonération, de tout dommage éventuellement causé par la recherche. Certains pays ayant créé un fonds d’indemnisation pour les victimes d’aléas thérapeutiques (France) ont adapté leurs pratiques en fonction de ces nouvelles dispositions. Le promoteur doit souscrire une assurance pour les participants à l’essai et pour les investigateurs. Il conçoit et rédige le protocole en utilisant des méthodes validées et fiables pour le traitement et l’analyse des données recueillies au cours de l’essai. A côté du promoteur on note la participation d’autres acteurs.

L’investigateur

L’investigateur est le médecin (déclaré à l’ordre des médecins) responsable de la surveillance, de la réalisation de l’essai. Il procède au recrutement des sujets, à l’administration des traitements, au recueil des données. Il conduit l’étude dont il définit les critères, dirige le déroulement et guide l’analyse ; il détient la responsabilité scientifique de l’essai. L’investigateur collabore avec d’autres praticiens (infirmiers, laborantins, assistants de recherche clinique (ARC), techniciens de recherche clinique (TRC), secrétaires) qui l’assistent dans toutes ses tâches.
Toutefois, leur fonction reste supplétive et sous la responsabilité du promoteur, ou sous la tutelle du logisticien et du statisticien de ce dernier, même s’ils sont salariés de l’investigateur.

L’assistant de recherche

Il veille au respect des BPC, il assure la liaison entre le moniteur et l’investigateur, et il contrôle la bonne tenue des documents en accord avec la législation en vigueur

Le Pharmacien et pharmacologue

Le pharmacien (ou le pharmacologue) est responsable de la création de la molécule, des recherches expérimentales préalables (pré-requis) et de sa préparation (présentation du produit et du placebo) ; il mesure la cinétique et la pharmacologie du produit; il précise la posologie et le mode d’administration; il est remplacé par l’immunologiste dans le cas d’un essai vaccinal.

Le statisticien

Il élabore la méthodologie, calcule les effectifs et définit le plan d’analyse en relation avec le moniteur et l’investigateur : Il effectue les calculs statistiques, à la fin de l’essai, et les interprète avec le promoteur et l’investigateur.

Les sujets

Les sujets de la recherche sont des personnes physiques, malades ou volontaires saines y compris les personnes pour lesquelles, il existe une protection renforcée telles que les mineurs, les femmes enceintes, les personnes en état de mort cérébrale.

Les contrôleurs

Les contrôleurs interviennent dans le cadre de l’étude clinique. Il s’agit des comités d’éthique, de l’éditeur et du comité indépendant de surveillance.
Le comité d’éthique émet un avis sur le protocole et les modalités d’information du patient.
Il vérifie la conformité du protocole aux principes éthiques. Il s’assure de la rigueur scientifique de l’étude et de sa pertinence. Il valide et limite les amendements sollicités après acceptation du protocole pour ne pas dénaturer l’étude, il peut être aidé par un comité de surveillance dont le rôle est plus scientifique.
L’auditeur effectue les contrôles indépendants pour garantir la qualité de l’essai et le respect du protocole et des procédures en conformité avec les BPC et la réglementation. Il peut être désigné par l’autorité administrative qui autorise l’étude, ou d’un commun accord par le promoteur et l’investigateur. Enfin, le comité indépendant de surveillance fonctionne pendant toute la durée de l’essai.
Ses attributions et les modalités de son fonctionnement doivent être précisées dans le protocole. Il assure la sécurité du patient ; il veille au respect des procédures pendant l’essai (respect des critères et du rythme des inclusions, écart au protocole). Il propose les mesures à prendre en cas de problèmes non spécifiquement prévus par le protocole (ralentissement du recrutement, modification des critères ou des concepts relatifs à l’objet d’étude, évolution scientifique majeure). Il examine les événements indésirables sévères et coordonne les analyses intermédiaires. Il recommande l’arrêt de l’essai en cas d’accident ou d’imprévu grave.

LA REGLEMENTATION INTERNATIONALE

Le code de Nuremberg

La notion de protection des personnes participant à un essai est apparue dans les années 1930 pendant la république de Weimar en Allemagne. Cette notion va apparaitre primordiale quelques années plus tard après la découverte des actes de barbaries menés par des médecins nazis pendant la seconde guerre mondiale.
Le tribunal international de Nuremberg établit le code de Nuremberg en 1947[20], code de dix articles qui définit le consentement éclairé « comme un préalable absolu à la conduite de la recherche mettant en jeu des sujets humains ».
Le code de Nuremberg comporte dix articles qui définissent clairement le consentement éclairé:
1-Le consentement du sujet volontaire intéressé est absolument essentiel. Cela veut dire la personne intéressée doit jouir de ses capacités totales, légales pour consentir : qu’elle doit être laissée libre de décider sans intervention de quelque élément de fraude , de contrainte de supercherie, de duperie, ou d’autres formes de contraintes ou de coercitation. IL faut aussi qu’elle soit suffisamment renseigner et connaisse toute la portée de l’expérience pratiquée sur elle, afin d’être capable de mesurer l’effet de sa décision. Avant que le sujet expérimental accepte il faut donc le renseigner exactement sur la nature, la durée, et le but de l’expérience ainsi que sur les moyens et méthodes employés, les dangers et les risques encourus ; et les conséquences pour sa santé ou sa personne, qui peuvent résulter de sa participation à cette expérience. L’obligation et la responsabilité d’apprécier les conditions dans les lesquelles le sujet donne son consentement incombent à la personne qui prend l’initiative et la direction de ces expériences ou qui y travaille. Cette obligation et cette responsabilité s’attachent à cette personne qui ne les transmet à nulle autre être poursuivi.
2-L’expérience doit avoir des résultats pratiques pour le bien de la société, impossibles à obtenir par d’autres moyens : elle ne doit pas être pratiquée au hasard et sans nécessité
3-Les fondements de l’expérience doivent résider dans les résultats d’expériences antérieures faites sur les animaux et dans la connaissance de la genèse de la maladie ou des questions de l’étude, de façon à justifier par les résultats attendus l’exécution de l’expérience.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES ESSAIS CLINIQUES
I-DEFINITION
II-PRREAMBULE/HISTORIQUE
II-1 Préambule
II-2 HISTORIQUE
III-LES OBJECTIFS DES ESSAIS CLINIQUES
IV-DEROULEMENT DES ESSAIS CLINIQUES
CHAPITRE I:LES ETAPES DES ESSAIS CLINIQUES
1-L’obligation d’un essai préclinique
2-Les phases cliniques d’un essai
2-1 PHASE I:Tolérance ou innocuité
2-2 PHASE II: Efficacité du produit sur de petites populations et recherche de dose
2-3 PHASE III: Etudes pivot
2-4 PHASE IV: Etape de pharmacovigilance ou études épidémiologiques post AMM
CHAPITTRE II: Les principes des essais cliniques
II-1 Les méthodes fondamentales de l’essai clinique
II-2 Les acteurs des essais cliniques
II-2-1 Le Promoteur
II-2-2 L’investigateur
II-2-3 L’assistant de recherche
II-2-4 Le Pharmacien et pharmacologue
II-2-5 Le statisticien
II-2-6 Les sujets
II-2-7 Les contrôleurs
V-LA REGLEMENTATION INTERNATIONALE
1-Le code de Nuremberg
2-La déclaration d’Helsinki
3-La déclaration de Manille
4-Les lignes directives relatives aux bonnes pratiques cliniques pour l’essai des médicaments
5-Les lignes de conduites sur les bonnes pratiques cliniques
6-Le consentement éclairé
7-Le comité éthique
V-1 Le modèle Français
1-la loi HURIET ou loi n°88-1138
2- ANSM (Remplace l’AFSSAPS même rôle)
3- La directive Européenne n°2001/20/CE
4- La loi de santé publique du 09 aout 2004
VI-LA REGLEMENTATION NATIONALE
1-Les bonnes pratiques cliniques(BPC)
2-Le comité national d’éthique pour la recherche en Santé(CNERS)
3-Le code éthique
VII-Les structures impliquées
1-Le ministère chargé de la Santé
2-La direction de la pharmacie et du médicament(DPM)
DEUXIEME PARTIE TRAVAIL BIBLIOGRAPHIQUE
I -Objectif de l’étude
II- Méthodologie
III-Cadre de l’étude
III-1 Le Système de Santé Sénégalais
IV-1 Les instances impliquées
V- Les essais cliniques au Sénégal
V-1 Organisation Réglementaire de la Santé au Sénégal
V-2 La Réglementation des essais cliniques au Sénégal
V-3 Mise en place et Réalisation des essais cliniques
V-3-2-1. La lettre d’information et le formulaire de consentement.
V-3-2-1-1 La lettre d’information
1. Généralités
2. Renseignements sur le projet
3. Introduction / Préambule
4. Description du projet de recherche
5. Inconvénients associés au projet de recherche
6. Avantages
7. Participation volontaire et possibilité de retrait
8. Possibilité de mettre fin à la participation du sujet au projet de recherche
9. Confidentialité
10. Echantillons biologiques
11. Indemnité compensatoire
12. Prise en charge en cas de préjudice
13. Indemnisation en cas de préjudice
14. Droits du sujet de recherche
15. Surveillance des aspects éthiques du projet de recherche
V-3-2-1-2. Le formulaire de consentement
1. Consentement du participant
2. Signature du représentant légal
3. Engagement du chercheur
V-3-3-1. Amendement mineur
1. Modifications devant être portées à l’attention du CNERS
2. Mesures administratives et modifications ne nécessitant pas l’approbation écrite du CNERS
V-3-3-2. Amendement majeur
2. Dossiers à fournir en cas d’évaluation de l’amendement en session du CNERS
1-. Rappel des dispositions financières énoncées dans le décret 2009-729 portant création du CNERS
2- Etude préalable des pratiques concernant les montants de frais de soumission
3- Fixation des frais de soumission
4- Gestion des ressources du CNERS
1- Qualification
2- Responsabilités
VII- LES TYPES D’ESSAIS CLINIQUES REALISES AU SENEGAL
VII-1 Registre des essais cliniques
VII-2 Principal avantage de l’ICTRP pour les essais cliniques multinationaux : l’identification sans ambiguïté
VII-3 Les registres primaires
VIII- Commentaire
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIES

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