Efficacité de l’hydoxychloroquine

Population étudiée

Il s’agit d’une population recrutée au niveau national, concernant des enfants de 0 à 18 ans, suivis pour un PTI aigu, persistant ou chronique diagnostiqués entre 1998 et 2012 et traités par hydroxychloroquine (Plaquenil®) entre 2002 et 2013. Les enfants ont été recrutés à partir de la base de données OBS’CEREVANCE du CEREVANCE, Centre de référence national pour l’étude et le suivi des cytopénies auto-immunes pédiatriques (Bordeaux, France). Cette base de données est une base nominative et a fait l’objet d’une déclaration CNIL (déclaration n°1396823v0 du 09-11-2009). Les patients y ont été inclus après signature d’une notice d’information par leur parents puisque mineurs. Les enfants traités par hydroxychloroquine (Plaquenil®) ont été sélectionnés dans cette base de données. Leurs données ont été analysées à partir de ce registre et les médecins référents de ces malades recontactés pour obtenir les dernières nouvelles et des compléments d’information si nécessaire.

Ont été inclus tous les enfants de 0 à 18 ans répondant aux critères de PTI et traités par hydroxychloroquine (quelque soit le stade de la maladie : aigu, persistant ou chronique) en traitement de seconde ligne au minimum. Les facteurs d’exclusion étaient les suivants : lupus érythémateux systémique (avec plus de 4 critères diagnostiques), pathologie auto-immune traitée ou non par hydroxychloroquine avant la survenue de thrombopénie, patients ayant reçu un traitement de première ligne associant corticoïdes ou immunoglobulines et hydroxychloroquine.

Méthode

Nous avons réalisé une étude rétrospective, multicentrique, descriptive concernant des enfants atteints d’un PTI et suivis dans l’un des 9 centres de l’étude. Les données ont été recueillies depuis la date de leur diagnostic jusqu’à janvier 2014. Les critères de PTI étaient les suivants: examen clinique normal en dehors d’éventuels signes hémorragiques, absence de syndrome tumoral cliniquement décelable, thrombopénie isolée < 100 x 109/L sans anomalie des autres lignées et absence de schizocytes ou de blastes circulants. Pour chaque patient, nous avons relevés : les antécédents personnels et familiaux (notamment infectieux et auto-immuns), le poids, la taille, le stade de la maladie (aigue, persistante ou chronique) et le score de Buchanan [14] afin d’évaluer la sévérité du retentissement clinique au moment du diagnostic, lors de l’introduction de l’hydroxychloroquine et à distance du début du traitement. Enfin, nous avons recherché pour chaque patient s’il avait bénéficié d’un myélogramme. Nous avons alors regardé si le résultat de cet examen concordait avec le diagnostic de purpura thrombopénique immunologique.

Sur le plan biologique, nous avons relevé le taux de plaquettes au diagnostic, au moment de l’introduction de l’hydroxychloroquine, à 6 et 12 mois du début du traitement et à la date de la dernière consultation de suivi de l’enfant. Nous avons également pris en compte les taux d’immunoglobulines (IgG, IgA, IgM) au diagnostic de la maladie, les facteurs biologiques pouvant révéler une auto-immunité notamment la recherche des FAN (seuil de positivité ou = à 1/100), les anticorps anti-phospholipides (seuil de positivité : supérieur à 10 UIGPL), les anticorps anti-thyroglobulines (seuil de positivité : supérieur à 10 UI/mL), les tests de Coombs érythrocytaires et plaquettaires. Sur le plan thérapeutique, nous avons relevé la date d’introduction de l’hydroxychloroquine, la posologie administrée, la date d’un éventuel arrêt du traitement et les causes de cet arrêt. Nous avons également répertoriés les traitements antérieurs administrés, mais aussi ceux concomitants et ultérieurs à l’hydroxychloroquine.

Les différentes réponses aux traitements ont été évaluées selon des critères internationaux bien définis aujourd’hui [7, 12] par le taux maximal de plaquettes au cours des huit premières semaines de traitement. La réponse est dite complète (RC) lorsque le taux de plaquettes est supérieur à 100 x 109/L et qu’il n’y a pas de saignement clinique. La réponse (R) est définie par un taux de plaquettes supérieur à 30 x 109/L ou un taux de plaquettes multiplié par deux et l’absence de saignements. On considère qu’il n’y a pas de réponse (NR) quand le taux de plaquettes est inférieur à 30 x 109/L ou le taux de plaquettes inférieur à deux fois le taux antérieur ou qu’il existe des saignements. Enfin, il y a une perte de réponse (PR) chez un patient :

– ayant eu une réponse complète (RC) puis des plaquettes chutant en dessous de 100 x 109/L ou s’il existe des saignements

– ayant eu une réponse (R), puis des plaquettes chutant en dessous de 30 x 109/L, ou chutant en dessous de deux fois le chiffre antérieur de plaquettes ou s’il existe des saignements.

Nous avons également noté la présence d’effets indésirables liés à la prise d’hydroxychloroquine et la réalisation d’une surveillance ophtalmologique régulière.

Analyses statistiques

Les analyses descriptives ont été présentées pour l’ensemble des données recueillies sur les sujets inclus dans l’étude. Les variables qualitatives ont été étudiées en termes de fréquence et de pourcentage selon les modalités du paramètre. Les variables quantitatives ont été décrites en terme de médiane avec les valeurs extrêmes (range) ou l’intervalle interquartile (IQR: interquartile range). La probabilité de survenue d’une réponse à l’hydroxychloroquine a été estimée selon la méthode de Kaplan Meier. Les patients ont été suivis depuis la date du diagnostic jusqu’à la date des dernières nouvelles. La date d’origine pour l’analyse de l’incidence cumulée de la réponse était la date de début de l’hydroxychloroquine.

L’événement d’intérêt étudié était la survenue d’une réponse complète (RC) ou la survenue d’une réponse (R). Les patients ne présentant pas l’événement ont été censurés à la date de la dernière nouvelle.

Une étude des facteurs associés à la probabilité de survenue d’une réponse et à la survenue d’une réponse complète a été réalisée à l’aide d’une analyse univariée suivant le modèle de Cox. Pour chaque facteur étudié, un Hazard Ratio (HR) a été calculé avec son intervalle de confiance à 95% (IC 95%). L’analyse univariée a été réalisée de façon séparée pour la survenue d’une réponse ainsi que pour la survenue d’une réponse complète. Une analyse multivariée selon le modèle de Cox a été par la suite réalisée pour étudier les facteurs associés à la survenue d’une réponse ou d’une réponse complète.

Les facteurs étudiés ont été les suivants : l’âge au diagnostic (qui a été analysé comme une variable continue), le sexe, le taux des plaquettes au diagnostic, le taux de plaquettes à l’introduction de l’hydroxychloroquine, le Buchanan à l’introduction de l’hydroxychloroquine, l’Ig A, l’Ig M, les anticorps APL, le anticorps FAN ainsi que la dose administrée de l’hydroxychloroquine (en mg/kg). L’analyse statistique a été effectuée à titre exploratoire. Un p≤0.05 a été considéré comme significatif. L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel Stata 12.1 (Stata Corp, Texas).

Caractéristiques des patients

Les données ont été recueillies entre juillet 2013 et mars 2014, d’abord au sein du CEREVANCE puis au sein de chaque centre pour collecter les données manquantes. Soixante cinq enfants avec un diagnostic de PTI et ayant reçu de l’hydroxychloroquine ont été initialement sélectionnés dans l’étude. Dix neuf enfants ont été exclus : quatorze pour des données manquantes, cinq pour des pathologies auto-immunes dont trois lupus, une hépatite auto-immune, et une pancytopénie auto-immune avec déficit en apoptose par déficit du gène Fas. L’analyse des données porte donc sur quarante six enfants, dont trente filles et seize garçons (sex ratio de 1,9). L’âge médian au diagnostic était de 137,5 mois (range : 12-197) soit 11, 5 ans.

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Table des matières

Liste des figures
Liste des tableaux
Liste des abréviations
I/ INTRODUCTION
II/ POPULATION ET METHODES
1. Population étudiée
2. Méthode
3. Analyses Statistiques
III/ RESULTATS
III. 1. Caractéristiques des patients
III. 2. Caractéristiques biologiques
III. 3. Caractéristiques thérapeutiques
III. 4. Surveillance et tolérance de l’hydroxychloroquine
IV/ DISCUSSION
1. Contexte
2. Efficacité de l’hydoxychloroquine
3. Effets indésirables de l’hydroxychloroquine
4. Durée du traitement
5. Posologie de l’hydroxychloroquine
6. Hydroxychloroquine et auto-immunité
7. Limites de l’étude
V/ CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
ANNEXE 1 : Tableau de synthèse
ANNEXE 2 : Score de Buchanan
ANNEXE 3 : Critères lupiques selon l’ACR
ANNEXE 4 : Effets indésirables de l’hydroxychloroquine
ANNEXE 5 : Physiopathologie de l’hydroxychloroquine
RESUME