Effets physiologiques et cellulaires de la RC

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Adaptation à l’environnement par le comportement

Les changements globaux actuels induisent des modifications environnementales importantes. Ces modifications peuvent conduire à une diminution soudaine de la quantité de ressource alimentaire disponible [12]. Les changements globaux peuvent également affecter des phénomènes de type El-Nino [13] conduisant à des phénomènes climatiques imprédictibles (ouragan, sécheresse) qui affectent directement les sources de nourriture des individus à la fois temporellement et quantitativement. Par exemple, des données préliminaires, relevées sur plusieurs années, dans les forêts tropicales sèches du Mexique, montrent une diminution des précipitations durant la saison humide lors d’épisodes climatiques de type El-Nino conduisant à une moins grande diversité de plantes consommables par les grands herbivores [14]. Ces modifications, nécessitent une adaptation temporaire, voire permanente des individus afin de survivre et se reproduire. La question de cette adaptation est centrale dans la recherche actuelle sur les modifications comportementales [15,16] d’autant que de nombreuses études montrent que les changements environnementaux se produisent à un rythme plus rapide que celui permettant l’adaptation de différentes populations, ce qui peut entrainer des difficultés à être performant dans le nouvel environnement [17–20].

Plasticité comportementale

Afin de se maintenir au sein d’un environnement changeant, les individus doivent mettre en place une réponse adéquate. La plasticité comportementale est un type de plasticité phénotypique définie comme la capacité pour un individu à modifier son comportement en fonction des variations de l’environnement, permettant ainsi le maintien d’une haute performance le long de ce gradient environnemental [21]. Cette plasticité comportementale permet une réponse adaptée et relativement rapide aux variations de l’environnement, maximisant ainsi les chances de survie et de transmission des gènes. On distingue deux types de plasticité comportementale. Les réponses innées, qui sont mises en place sur plusieurs générations, correspondent à des réponses préprogrammées de l’organisme à un stimulus, mettant en jeu des réseaux neuronaux préexistants [21,22] (Figure 1). A ces réponses innées sont opposés les comportements d’apprentissage. Ces comportements se mettent en place au long de la vie d’un individu et nécessitent la création de nouveaux réseaux neuronaux [21,22] (Figure 1).
Deux mécanismes permettent la création de ces réseaux. La neurogenèse est un processus de création de nouveaux neurones à partir de cellules souches neurales. Ce mécanisme, mis en évidence chez de nombreuses espèces à l’état adulte, se déroule principalement au sein du gyrus denté de l’hippocampe et de la zone sous-ventriculaire chez le mammifère adulte. Alors que les neuroblastes issus du gyrus denté restent au sein de cette structure pour se différencier en neurones excitateurs (cellules granulaires), ceux issus de la zone sous-ventriculaire migrent par chaine vers le bulbe olfactif et se distribuent radialement avant de se différencier en interneurones. Cependant ce processus serait minoritaire chez l’individu adulte [23– 25] (Figure 2). La création de nouveaux réseaux dépend également de la création de nouvelles synapses entre neurones déjà présents et nouveaux neurones.

Fonctions cognitives, apprentissage et mémoire

Le cerveau par ses caractéristiques cellulaires et fonctionnelles sert de base aux capacités cognitives. Les capacités cognitives sont définies comme la capacité d’un organisme à percevoir, mémoriser et utiliser les informations issues des caractéristiques de son environnement [40]. Cette description montre le rôle central des capacités cognitives dans l’adaptation d’un organisme à son environnement lui permettant d’augmenter son succès reproducteur ou d’optimiser sa recherche de nourriture [41]. Les capacités cognitives comportent au sens large la perception de l’environnement, l’apprentissage, la mémorisation et la prise de décision. La perception, stable dans le temps, est utile pour les deux types de plasticité comportementale afin d’échantillonner l’environnement. Nous nous intéresserons principalement à l’apprentissage et à la mémoire qui doivent, quant à eux, être très modulables pour permettre une réponse adéquate, faisant de ces deux fonctions de bons marqueurs de plasticité comportementale par apprentissage.
L’apprentissage est défini comme la capacité pour un individu à acquérir de nouvelles informations et de modifier ses connaissances en codant ces informations avec une représentation neurale [42]. Il en résulte une variation durable du comportement basée sur les expériences permises par la mémoire. La mémoire est définie comme la capacité à stocker une information nouvellement apprise dans la mémoire à court terme ou à la consolider dans la mémoire à long terme par des changements neuronaux [43]. On distingue deux catégories de mémoire suivant les expériences qui y sont associées. La première est la mémoire procédurale et correspond à une forme de mémoire inconsciente portant sur les habiletés motrices et les savoir-faire (mémoire des séquences de contractions musculaires pour un mouvement, mémoire de la syntaxe linguistique). La seconde est la mémoire déclarative et correspond à la mémoire des faits et concepts mais aussi des expériences vécues (mémoire des noms, visages, événements avec leur contexte)
[43]. L’acquisition des informations entrant dans ces différentes catégories implique différents systèmes cérébraux. En effet, chez l’Homme, il a déjà été observé une sévère perturbation des apprentissages et de la mémoire déclarative alors que les apprentissages et la mémoire procédurale sont restés intacts [43,44]. Ces systèmes relèvent de structures cérébrales différentes suivant les types d’apprentissage et de mémoire considérés. Il semblerait que la mémoire déclarative repose principalement sur le cortex et l’hippocampe alors que les circuits de la mémoire procédurale sont très variés et dépendants de l’expérience à encoder [44].
L’acquisition de nouvelles informations par l’apprentissage est permise par des changements physiologiques réversibles dans le système nerveux responsable de la mémoire à court terme. Leur consolidation dans la mémoire à long terme semble se faire principalement par des modifications pérennes de l’intensité du lien entre neurones au sein des synapses. En 1949, Hebb propose que lorsque deux neurones sont actifs en même temps et de façon répétée, des modifications interviennent, de sorte que, après un certain nombre de stimulations, l’activité d’un des neurones entraine l’activité de l’autre rendant le lien entre les deux neurones puissant [45]. Peu de temps avant, en 1948, Konorski avait déjà proposé que la plasticité neuronale induite par l’association répétitive de stimuli, pouvait être le fruit de la transformation d’un pool de connexions synaptiques potentielles en connexions synaptiques fonctionnelles par des changements morphologiques [46]. Le renforcement pérenne du lien entre neurone pré- et post-synaptique est appelé potentialisation à long terme ou LTP (Long Term Potentiation), et est permis par des modifications structurales des synapses. Il est largement considéré que la LTP est un des mécanismes majoritaires sous-jacent à l’apprentissage et à la mémoire même si, à ce jour, les mécanismes induisant ce phénomène restent encore mal connus [47].
Comme nous l’avons vu précédemment, la LTP est permise par des modifications structurales des synapses. Cette plasticité synaptique est principalement due à des flux d’ion calcium Ca2+ au niveau des terminaisons post-synaptiques [48,49]. Cette entrée d’ions Ca2+ se fait au niveau de deux types de récepteurs post-synaptiques : les récepteurs au N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et les canaux calciques voltage dépendants de type L (VGCC). Lorsque la membrane post-synaptique est au repos, le flux de calcium à travers les récepteurs NMDA est empêché par l’action du magnésium. Cependant, si le neurone pré-synaptique libère du glutamate, il se lie ensuite au récepteurs NMDA et les activent au moment de la dépolarisation de la membrane. L’inhibition du magnésium est alors levée et le calcium entre dans le neurone post-synaptique. Ce flux de calcium est un bon indicateur d’activité simultanée des neurones pré- et post-synaptiques. La dépolarisation de la membrane post-synaptique active également les VGCC laissant entrer les ions calcium Ca2+ [47] (Figure 3). Cette entrée d’ions Ca2+ active des protéines kinases qui elles même activent des facteurs de transcription qui contribuent à la synthèse protéique (Figure 3). Elle permet également la réorganisation du cytosquelette comme par exemple la polymérisation des filaments d’actine qui induit des réarrangements du cytosquelette permettant la mise en place de nouvelles structures synaptiques [50] (Figure 4).
Une fois stockées dans la mémoire à long terme, les informations doivent être accessibles pour une utilisation future. Le rappel d’une information stockée dans la mémoire à long terme est le fruit de l’interaction entre un indice de rappel et une représentation interne permettant la reconstruction de l’information [51]. Dans le cas d’un test de mémoire, un indice est fourni à l’individu qui doit se souvenir de ce qu’il a appris auparavant. L’indice fourni permet alors de déclencher les processus de rappel de l’information apprise. Il semblerait que les réseaux mis en place lors de l’apprentissage soient utilisés lors du rappel [52,53]. Cependant les mécanismes cellulaires sous jacents sont encore peu connus et sont sujets à débat. C’est le cas du rôle des récepteurs au glutamate tels que les récepteurs AMPA et NMDA. En effet une étude a montré que le blocage des récepteurs AMPA de l’hippocampe 10 minutes avant un test perturbe le rappel d’une tâche d’évitement [54]. De même, l’inactivation de ces même récepteurs avant un test de mémoire spatiale dans une piscine de Morris diminue la capacité de rappel des individus [55]. D’autres récepteurs au glutamate, les NMDA, essentiels pour les processus d’apprentissage et de consolidation de la mémoire, ne semblent, quant à eux, pas prendre part au processus de rappel [54,56]. De façon similaire le rôle des protéines kinases dans les processus de rappel est lui aussi débattu dans des études montrant que l’ajout d’un inhibiteur sélectif des ces molécules au sein de l’hippocampe empêche le rappel d’une tâche d’évitement chez le rat [57]. Au contraire, l’ajout d’un inhibiteur sélectif de ces protéines au niveau de l’amygdale ne perturbe pas le rappel de souvenirs associés à un sentiment de peur chez le rat [58]. Dans ce contexte, la neurogénèse adulte pourrait également jouer un rôle important, puisqu’il a été démontré, chez le rongeur adulte, que le recrutement d’une population de neurones hippocampiques nouvellement créés s’organise en un réseau fonctionnel qui s’intègre de manière durable dans les circuits de la mémoire et qui contribue au rappel et au renforcement de la mémoire spatiale précedemment encodée. Le phénomène de neurogénèse pourrait donc être un mécanisme essentiel dans la mise en place de la plasticité comportementale acquise [59].
Ce qu’il faut retenir :
Les fonctions cognitives permettent à l’individu de s’adapter à son environnement. Par l’apprentissage et la mémoire il peut faire face à la fois à de nouvelles situations ou réagir de façon adéquate à des expériences déjà vécues. L’apprentissage et la mémoire sont des processus complexes basés sur des modifications physiologiques et morphologiques du système nerveux. Lors de l’acquisition de nouvelles informations, des processus physiologiques permettent une rétention de courte durée. Des modifications morphologiques des liens synaptiques entre les neurones stimulés lors de l’apprentissage permettent de consolider cette acquisition et de stocker ces informations pour une durée plus importante dans la mémoire à long terme. Ces informations pourront ensuite être accessibles à l’aide d’indices qui permettront leur rappel.
En conclusion :
Dans des environnements changeants, les individus doivent s’adapter en permanence pour survivre et se reproduire. Cette adaptation est possible grâce à la plasticité comportementale correspondant à un changement de comportement en réponse à des modifications de l’environnement. Il existe deux types de plasticité comportementale, ayant chacune des coûts et bénéfices propres et étant chacune adaptée à un contexte particulier de changement environnemental. Dans le cadre actuel des changements globaux, les variations de l’environnement sont plus fréquentes et imprévisibles, poussant les individus à s’adapter en permanence. Ces dernières peuvent entrainer des modifications dans la quantité et la qualité des ressources alimentaires disponibles qui pourront contraindre ou favoriser l’adaptation des individus. Cette influence de l’alimentation provoquera alors des effets visibles sur le comportement dont les bases seront vraisemblablement neurales. Des marqueurs de plasticité comme l’horloge biologique ou les fonctions cognitives représentent de bons systèmes permettant d’étudier l’impact des variations alimentaires. Ces systèmes sont, en effet, particulièrement importants dans l’adaptation de l’individu à son environnement et semblent coûteux. Ils seraient donc particulièrement sensibles à des modifications de l’alimentation, en particulier celles modifiant l’apport énergétique cérébral.

Modifications alimentaires

L’étude de l’impact des modifications alimentaires sur le comportement et le fonctionnement du cerveau est un domaine encore peu exploré. La mise en place de ces études est en partie basée sur l’observation d’effets bénéfiques de l’alimentation sur les populations humaines. Ainsi, bien que la première étude sur la restriction calorique exercée sur des rats, et démontrant une augmentation de l’espérance de vie des sujets restreints, ait été conduite en 1935 [60], peu d’études se sont intéressées au sujet avant la découverte de la forte prévalence de personnes âgées en bonne santé ainsi que de centenaires sur l’île d’Okinawa au Japon par les Américains après guerre. En effet, cette population présente une très longue espérance de vie (86 ans pour les femmes et 76 ans pour les hommes) ainsi qu’un fort taux de centenaires (34 pour 100 000 habitants soit trois fois plus que le taux français). Le régime des habitants d’Okinawa est basé sur un précepte traditionnel recommandant de terminer les repas avant satiété et se compose de nombreux macro- et micro-nutriments de grande qualités, issus des produits de la mer (fruits de mer, riches en acides gras polyinsaturés et algues) et de végétaux riches en vitamines et polyphénols [61], L’observation de cette population a probablement provoqué un regain d’intérêt pour l’étude des effets de la restriction calorique. De plus cette longévité est accompagnée par une faible prévalence des pathologies de type diabète ou cardiopathies et les habitants âgés restent performants physiquement et mentalement plus longtemps [62]. De même, l’observation de la faible prévalence de cardiopathies chez les Esquimaux Groenlandais, dont le régime est riche en graisses de poissons et de mammifères marins, correspond à une des premières études sur les effets des acides gras polyinsaturés de type n-3 (AGPI n-3)
[63]. L’expansion des travaux dans ce domaine, débutée dans les années 1990 a également mis en avant le rôle majeur des acides gras et plus particulièrement celui des AGPI n-3 dans le développement et le fonctionnement optimal du cerveau [64]. Ainsi l’impact de modifications alimentaires à la fois quantitatives et qualitatives sur la plasticité comportementale est particulièrement intéressant à étudier car il peut affecter directement le cerveau.

Restriction calorique

Comme nous l’avons vu précédemment, la première étude sur la restriction calorique a été mise en  place en 1935 chez le rat [60]. Cette étude montre une augmentation de la longévité chez des rats restreints à 40% à partir du sevrage par rapport à ceux maintenus avec une alimentation ad-libitum. Depuis, les recherches sur le sujet sont florissantes. La restriction calorique est définie comme une diminution de la quantité alimentaire disponible sans malnutrition. C’est-à-dire que la proportion relative des nutriments présents dans l’alimentation est conservée lors de la baisse de l’apport calorique. Cette définition a entrainé la mise en place de nombreux protocoles permettant d’obtenir une variation de l’apport alimentaire sans malnutrition. Le protocole le plus utilisé correspond à une diminution de l’apport global d’un certain pourcentage (généralement entre 30 et 60%) avec la nourriture disponible jusqu’à épuisement de la ration. Un protocole alternatif consiste à restreindre l’accès à la nourriture dans le temps. Cette restriction correspond à une alternance de périodes de jeûne et de périodes d’alimentation normale permettant une diminution globale de l’apport calorique. Outre les variations dans la quantité, les études font également varier la durée de restriction qui peut durer de quelques jours à la durée de la vie de l’individu. La restriction calorique à court terme a été très peu étudiée. La majorité des études porte sur ses effets physiologiques et comportementaux à long terme. Ces dernières, menées sur de nombreuses espèces, nous permettent cependant de comprendre ce phénomène et seront également développées dans les paragraphes suivants.

Effets physiologiques et cellulaires de la RC

Du fait de l’effet de la restriction calorique sur la longévité des organismes qui y étaient soumis, de nombreuses équipes de recherche se sont intéressées aux mécanismes physiologiques sous-jacents. Chez la levure, la réduction du pourcentage de glucose de 2% à 0,5% dans le substrat entraine un changement des voies métaboliques, conduisant les levures utilisant la fermentation à utiliser la respiration mitochondriale [65]. Cette utilisation préférentielle conduit à l’activation d’une protéine (Sir2, Sillent mating type Information Regulation two protein) de la famille des sirtuines, famille associée à des modifications de longévité dans différentes études. Cette même famille des sirtuines, lorsqu’elle est surexprimée, conduit à une augmentation de la longévité chez des vers nématodes caenorhabditis elegans [66], augmentation de la longévité que l’on retrouve également lorsque cette espèce est soumise à une restriction calorique [67].
Chez les rongeurs, de nombreuses études se sont également intéressées aux sirtuines. Parmi les sept sirtuines présentent chez les mammifères, il a été montré que l’expression de deux autres protéines de la famille des sirtuines (SIRT1et SIRT6) était en lien avec les effets bénéfiques de la restriction sur la longévité à la fois chez le rat sous restriction calorique pendant au moins un an et chez des souris après 24h de jeune [68,69]. Une autre voie d’action de la restriction calorique chez les rongeurs serait la voie de l’insuline. Cette hypothèse est actuellement supportée par différentes études [70–72]. La restriction calorique entrainerait une diminution de l’IGF-1 (insulin like growth factor-1) qui retarderait les effets cellulaires du vieillissement comme l’apoptose, la progression tumorale ou encore les effets métaboliques liés à l’âge [72,73]. Cependant quelques études montrent des effets négatifs de la restriction calorique, comme celle de Hunt et al. (2011) [74] qui montre qu’une diminution des apports à hauteur de 40% depuis le sevrage réduit les capacités de cicatrisation des rats ayant subi une coupure mais que cet effet peut être réduit si les rats retrouvent une alimentation normale 48h avant la blessure.
Chez les primates, les études les plus complètes actuellement sont deux études débutés il y environ 30 ans à l’institut national du vieillissement à Baltimore et à l’université du Wisconsin à Madison sur des colonies de macaques rhésus soumis ou non à une restriction de 30% sans malnutrition à partir de leur entrée dans l’âge adulte. Bien que les résultats de ces études sur la longévité des individus diffèrent [75], les animaux restreints des deux études présentent des adaptations physiologiques et cellulaires telles qu’une augmentation de la sensibilité à l’insuline [76], une diminution des dommages causés par les radicaux libres [77], une diminution des réactions inflammatoires [78], et un plus faible déclin du système immunitaire avec l’âge [79]. Quelques effets négatifs sont également à noter sachant que la restriction calorique retarde la puberté chez les mâles de cette espèce et freine également la croissance osseuse [80,81]. Chez le microcèbe, on note une augmentation de la longévité des individus soumis à une restriction calorique de 30% à partir de l’âge adulte (données du projet Restrikal de l’UMR CNRS-MNHN 7179 non publiées). Chez l’Homme, on retrouve des effets similaires d’une restriction calorique modérée sur le long terme avec des pertes d’adiposité, une augmentation de la sensibilité à l’insuline, une diminution du stress oxydatif et un meilleur fonctionnement cardiovasculaire [82].
Au niveau cérébral, de nombreux changements physiologiques et fonctionnels ont également été observés durant une restriction calorique. Par exemple, des neurones de rat nourris avec du sérum de rat prélevé après 12h de jeûne présentent une augmentation de leur métabolisme respiratoire [83]. De même, le métabolisme du glutamate dans l’hippocampe chez le rat est augmenté après une restriction calorique de 12 semaines [84]. Il a également été montré qu’une restriction calorique augmenterait la survie des neurones par une augmentation de la résistance aux résidus métaboliques chez la souris nourrie un jour sur deux pendant 6 à 8 mois [85] ou encore par la production d’inhibiteur de l’apoptose des neurones chez le rat après 22 mois de restriction à 40% [86]. Finalement un moindre apport calorique stimulerait la neurogenèse et faciliterait la plasticité synaptique chez la souris [85,87] ceci pouvant être lié à l’augmentation de l’expression de SIRT1 lors d’une restriction [88]. En effet, cette protéine joue un rôle majeur dans des processus tels que la réparation de l’ADN, la survie cellulaire, la neurogenèse ou le remodelage de la chromatine qui permettent la sauvegarde de l’intégrité cérébrale contribuant au maintien de hautes capacités cognitives et de la plasticité synaptique [89]. Ces effets bénéfiques peuvent même aller jusqu’à la diminution des dépôts amyloïdes dans le cas de souris modèles de la maladie d’Alzheimer restreintes progressivement de 10% à 40% sur 4 semaines puis maintenues à 40% pendant 14 semaines [90]. Ceci n’est cependant pas vérifié chez le macaque rhésus, chez qui, la restriction calorique à 30% depuis le sevrage diminue la prolifération d’astrocytes et les dépôts ferriques mais pas les dépôts amyloïdes [91,92].

Effets de la RC sur l’horloge biologique

La restriction calorique ayant fait l’objet de nombreuses études, le lien entre celle-ci et le fonctionnement de l’horloge biologique a lui aussi été grandement étudié. Koubi et al. (1991) [93] ont montré que des rats soumis à une période de jeûne total (10 à 20 jours) et gardés sous des cycles lumière/obscurité constants montraient une augmentation de leur activité locomotrice spontanée durant la phase de lumière mais la réduisait lors de la phase d’obscurité suggérant un effet du jeune sur le fonctionnement et la synchronisation de l’horloge biologique. Cette hypothèse a ensuite été confirmée par les travaux de Caldelas et al. (2005) [94] montrant qu’une restriction calorique de 50% pendant 4 semaines et où la nourriture était distribuée chaque jour à la même heure synchronisait l’horloge biologique centrale chez le rat par modulation de l’expression rythmique des gènes impliqués dans le fonctionnement de l’horloge biologique. Des résultats similaires ont été obtenus chez la souris où l’expression rythmique des gènes impliqués dans les rythmes circadiens était également régulée par une alimentation hypocalorique de 30% inférieure à celle des individus contrôle présentée au cours de la nuit sur une durée de deux mois [95]. Cet effet sur les noyaux suprachiasmatiques et les gènes impliqués dans le fonctionnement de l’horloge biologique entrainent des modifications comportementales visibles de l’activité locomotrice spontanée. Dans différentes études, effectuées sur des mammifères nocturnes comme diurnes, il a été montré un changement comportemental avec utilisation d’une nouvelle niche temporelle pour le nourrissage correspondant à cette nouvelle synchronisation [39]. Cependant, même si la restriction calorique semble impacter la synchronisation de l’horloge biologique centrale, une étude a montré que des souris soumises à une restriction de 60% se resynchronisaient sur un rythme lumière obscurité en deux jours alors que les individus du groupe contrôle ne se resynchronisaient que le troisième jour [96]. La resynchronisation de l’horloge biologique centrale sur les rythmes de lumière peut cependant être perturbée par la restriction calorique par altération des réponses à la lumière et des oscillations dans l’expression des gènes de l’horloge. Dans une étude de Mendoza et al. (2005), des souris restreintes à 34% pendant 3 semaines et nourries 6 heures après le début de la phase de lumière, montraient des modifications de l’expression induite par la lumière des gènes de l’horloge dans les noyaux suprachiasmatiques [97].
En parallèle aux restrictions classiques, certaines études ont restreint la présentation de la nourriture temporellement. Il est communément décrit que la restriction calorique entraine une faim suffisante pour que la nourriture présentée soit consommée rapidement après sa présentation ce qui la rend aussi restreinte dans le temps. Ainsi, aux effets de la restriction calorique sur l’horloge biologique s’ajouteraient des effets de la restriction temporelle du nourrissage (Figure 5) [39]. En effet, cette restriction temporelle de l’alimentation a également un impact sur les oscillateurs périphériques, les rythmes veille/activité ou les rythmes de température corporelle. Cependant dès que la nourriture n’est plus restreinte temporellement, la resynchronisation sur le rythmes de l’horloge centrale se fait immédiatement [98].

Effets physiologiques et cellulaires des AGPI n-3

La majeure partie des études sur les AGPI n-3 a porté sur les effets de ces acides gras sur les tissus nerveux et plus particulièrement au niveau du cerveau. Il a ainsi été démontré que ces nutriments jouaient un rôle important dans un développement optimal du système nerveux [64]. Par ailleurs, il a été montré qu’un régime alimentaire ne comprenant pas d’ALA provoquait une diminution de la teneur en DHA dans les phospholipides des membranes cellulaires chez le rat en développement [114]. Cependant, cette diminution est moins importante à l’âge adulte où la quantité de DHA se maintient alors qu’elle chute dans les autres organes comme le foie [114]. De plus, cette diminution affecte différentiellement les différentes zones du cerveau. Par exemple chez le rat une diminution des apports en AGPI n-3 sur deux générations de femelles entraine une diminution plus importante du DHA dans les phospholipides des membranes du striatum comparées à ceux du cortex frontal [115]. Cependant cet effet est réversible chez le rat comme chez la souris quand bien même les animaux sont carencés sur plusieurs générations [116,117]. Dans ces deux études, les animaux déficients en AGPI n-3 retrouvaient une concentration normale de ces acides gras dans le cerveau après une période de supplémentation. Ceci est en partie du à des adaptations rendant le renouvellement des acides gras cérébraux plus lents en période de diminution des apports en AGPI n-3 ou encore par la mobilisation des réserves corporelles en AGPI n-3 pour éviter la diminution de ces derniers dans les centres nerveux [118,119]. En tant que constituant des membranes, les AGPI n-3 peuvent également influer sur les protéines membranaires. Il a été montré qu’une déficience ou un excès d’AGPI n-3 pouvait moduler l’action de la pompe Na/K ATPase qui permet la restauration du potentiel de repos des neurones après stimulation [114]. Dans cette étude, un régime enrichi en huile de tournesol pauvre en AGPI n-3 entrainait une diminution de 20% du fonctionnement de cette pompe chez le rat. Cette étude a aussi montré une moindre activité d’autres protéines membranaires que l’on retrouve dans d’autres études [120]. Une déficience en AGPI n-3 pourrait également être liée à un moindre captage du glucose au niveau cérébral chez le rat, dû notamment à une diminution de la quantité de l’un des principaux transporteurs de glucose du système nerveux central, le transporteur GLUT1 qui peut aller jusque 30% chez le rat [121,122]. Cependant cette diminution pourrait également être réversible comme le suggère l’étude de Pifferi et al. (2007) qui montre une surexpression de 30% de ce transporteur chez des rats supplémentées en AGPI n-3 [122]. Un déficit énergétique, causé par une déficience en AGPI n-3, peut également provenir d’une diminution de la production d’ATP par phosphorylation oxydative. Dans une étude de Ximenes da Silva et al. (2002) il a été montré qu’un régime carencé en AGPI n-3 provoquait une diminution de 30% à 50% de la concentration en DHA au niveau du cortex fronto-pariétal, de l’hippocampe et du noyau suprachiasmatique provoquant une diminution de 20% à 40% de l’activité de la cytochrome oxydase de la chaine respiratoire dans ces 3 régions cérébrales chez le rat [123]. Le déficit d’AGPI n-3 au niveau des membranes entraine également un changement dans le ratio AGPI n-6/ AGPI n-3. Ce changement peut avoir pour conséquence une moindre sensibilité des membranes à un stimulus. C’est le cas par exemple du nourrisson prématuré chez lequel un changement du ratio AGPI n-6/ AGPI n-3, provoqué par l’ingestion de différents laits expérimentaux riches en AGPI n-6, a provoqué une baisse de sensibilité des cellules photoreceptrices dont la membrane est, en temps normal, riche en DHA [124].
Les AGPI n-3 jouent également un rôle dans la préservation du cerveau. Une étude a montré que la supplémentation en AGPI n-3 à travers l’ingestion d’un régime au ratio AGPI n-6/ AGPI n-3 biaisé en faveur de ces derniers conduisait à une augmentation de le neurogenèse chez le homard [125]. Chez la souris, il a également été montré qu’un régime enrichi en AGPI n-3 prévenait l’inflammation dans l’hippocampe des individus supplémentés et préservait la neurogenèse ainsi que la plasticité synaptique de souris transgéniques [126]. De plus, le DHA est, comme nous l’avons vu un précurseur de molécules comme la neuroprotectine D1 ayant un rôle positif sur la survie neuronale en empêchant, par exemple, la sécrétion trop importante de peptides amyloïdes Aβ et l’expression de certains gènes impliqués dans l’apoptose de la cellule nerveuse [127]. Finalement, les AGPI n-3 peuvent avoir un effet sur la neurotransmission dans les voies dopaminergiques, sérotoninergiques et cholinergiques. Les études se sont intéressées à cet effet après l’observation d’anomalies comportementales similaires chez des animaux carencés en AGPI n-3 et des animaux lésés expérimentalement dans les voies dopaminergiques. Ainsi, des études chez le rat déficient chronique en ALA ont montré une diminution de la libération de dopamine basale dans le cortex frontal, une augmentation de la libération de dopamine basale dans le noyau accumbens, une diminution des stocks de dopamine dans ces deux régions et une augmentation de l’activité d’une enzyme de synthèse de dopamine dans le corps cellulaire des neurones [128–134]. Pour le système sérotoninergique, il a été montré une augmentation de récepteurs dans le cortex frontal ainsi qu’une diminution de la sécrétion de sérotonine lors d’une induction pharmacologique [129,135]. Enfin, il a été montré qu’une diminution de l’apport en AGPI n-3 entrainait une augmentation de la libération basale d’acétylcholine et une baisse de l’affinité du récepteur muscarinique à l’acétylcholine de 10% [136]. Ces effets cellulaires et physiologiques sont accompagnés de nombreux effets cognitifs et comportementaux visibles, développés dans le paragraphe suivant.

Effets cognitifs et comportementaux des AGPI n-3

Il a été montré qu’une carence alimentaire sévère en AGPI n-3 chez le rat provoque un déficit de 58% de la quantité de DHA cérébral qui se traduit par une diminution de la mémoire spatiale dans un labyrinthe de Barnes, plateforme circulaire percée de 12 trous associés à des repères visuels extérieurs, après 8 semaines de régime
[137]. Des résultats similaires ont été obtenus chez la souris avec un déficit de 51% de la quantité de DHA cérébral associée à un nombre d’erreur et un temps de test supérieur dans ce même labyrinthe [138]. De même, pour différents modèles de rongeurs nourris avec un régime carencé en AGPI n-3, il apparaît une augmentation significative de l’anxiété, en situation de stress élevé notamment, comme lors de tests cognitifs [139]. Cependant, cet effet pourrait être inversé lors d’une supplémentation en DHA [140]. La carence en AGPI n-3 semble également provoquer des perturbations des processus d’apprentissage, de mémorisation et de motivation, cependant, ces effets ne sont pas observés dans toutes les études et sont encore soumis à controverse [139]. Enfin, il semble largement admis pour la plupart des modèles de rongeurs (rat, souris, hamster) que la carence alimentaire en AGPI n-3 s’accompagne d’une hyperactivité, qui se traduit notamment par une augmentation significative de l’activité locomotrice spontanée [116,141]. L’altération des performances cognitives chez l’animal déficient en AGPI n-3 a été reliée à la diminution de la teneur en DHA dans les phospholipides des membranes cérébrales.
En effet, le DHA intervient en modulant l’activité et l’expression des protéines membranaires (récepteurs, transporteurs, pompes, canaux ioniques) ainsi que sur plusieurs étapes du processus de neurotransmission [135]. De plus, des études portant sur différentes espèces du rongeur au primate, montrent qu’une moindre accumulation de DHA au niveau du cerveau dans la période de développement de ce dernier entrainait des déficiences cognitives liées à des troubles de l’attention
[142]. Chez le microcèbe, un régime supplémenté en AGPI n-3 comprenant 0,06% de l’énergie totale consommée en EPA et 0,3% de l’énergie totale consommée en DHA chez l’adulte entraine une diminution de l’anxiété et une augmentation des capacités cognitives après 5 mois de traitement, qu’on ne retrouve pas chez des femelles âgées après 14 semaines de traitement [143,144]. Chez l’humain, des études épidémiologiques et cliniques ont permis de montrer que la consommation régulière d’AGPI n-3 pouvait avoir un effet positif sur le déclin cognitif lié à l’âge en maintenant la fluidité membranaire ainsi que le fonctionnement synaptique [145]. Enfin, de nombreuses études renforcent l’argumentaire en faveur d’un effet bénéfiques des AGPI n-3 sur la prévalence et le développement de différents maladies neurodégénératives ou neuropsychiatriques [146–148].

Caractéristiques morphologiques 

Le microcèbe gris est le plus gros des microcèbes. Les individus adultes ont une taille d’environ 25 centimètres avec la queue. La taille de la queue est de longueur équivalente à celle du corps. Le microcèbe pèse entre 60 et 100 grammes suivant les saisons, les individus étant plus gros en hiver. Il existe un léger dimorphisme sexuel avec un poids supérieur des femelles quelle que soit la saison. Le microcèbe murin présente une fourrure grise et brune sur le dos avec un ventre plus clair. La fourrure s’éclaircit avec l’âge pour devenir plus blanche.
De par son mode de vie arboricole, le microcèbe murin possède des membres antérieurs et postérieurs puissants lui autorisant des sauts sur de longues distances. Il possède également des pouces opposables et des replis cutanés appelés dermatoglyphes lui permettant une bonne accroche sur les branches. Le microcèbe murin possède de grands yeux, représentant 1,5 % de sa masse corporelle totale, positionnés frontalement et pourvus d’un tapis choroïdien (le tapetum lucidum) lui permettant d’avoir un champ visuel élargi de 230° ainsi qu’une vision nocturne performante. Son adaptation à la vie nocturne est également visible par ses grandes oreilles membraneuses présentant une importante mobilité.

Distribution spatiale et caractéristiques de l’habitat

L’île de Madagascar s’étend sur 587 041 km² ce qui en fait l’une des 5 plus grandes îles du monde. Elle a été séparée de l’Afrique il y a 160 millions d’années et de l’inde il y a 80 millions d’années. De part sa géographie, elle comprend un nombre important d’environnements différents. Les côtes Est et Ouest sont séparées par un plateau central et représentent deux zones biogéographiques différentes. La cote Est comprend un couvert de forets tropicales alors que la cote Ouest est couverte de forets de feuillus tropicaux. Le Sud de l’île correspond à un environnement désertique entrecoupé de portions de fortes épineuses sèches. De part sa géographie, le climat de Madagascar diffère suivant la latitude, les reliefs, l’océan ou encore l’impact de la mousson [154,155]. La principale caractéristique de ce climat est la succession de deux saisons marquées. L’île de Madagascar se caractérise par un hiver froid et sec et un été chaud et humide. Suivant la partie de l’île, l’hiver dure entre 4 et 10 mois. Les précipitations moyennes varient de 500 mm dans le Sud sec à 3000 mm dans la foret humide située à l’Est de l’île. De même les températures journalières varient de 26°C à 29°C dans les régions humides et entre 20°C et 27°C dans les régions plus sèches. Ces températures varient également au cours de la journée avec des nuits froides ou les températures peuvent être négatives en hiver. En plus de ces saisons marquées, il existe des phénomènes climatiques exceptionnels intra-saisonniers impliquant des phénomènes de type El-Niño [156].
La zone de répartition du microcèbe murin s’étend le long de la cote Ouest de l’île ainsi que quelques zones situées dans la partie Sud de l’île. Il exploite les arbres et les buissons du sol jusqu’à une hauteur d’environ 10 m dans les forets secondaires voire 30m dans les forets primaires (Figure 10). Il se déplace le plus souvent sur les branches et rarement au sol sur de longues distances. Il apprécie particulièrement les feuillages denses les lianes et les branches fines où il peut facilement se déplacer et se dissimuler. Il niche généralement dans des arbres creux où il apporte des feuilles afin de former des nids.

Ecologie

Ressources alimentaires

Le microcèbe est un généraliste de la forêt malgache se nourrissant de fruits, d’insectes, de gomme ou encore de secrétions d’insectes [157–161]. Il cherche et exploite seul sa nourriture sur un territoire d’environ 0.032 km² [159,162,163]. Cependant, son régime alimentaire varie au cours de l’année [158,161] du fait de la variation importante de la disponibilité alimentaire directement liée aux variations saisonnières de climat (Figure 12). Les femelles ont un accès privilégié à la ressource alimentaire par rapport au mâle du fait de leur taille plus importante qui les rend dominantes [164].

Organisation sociale et reproduction

L’aspect social de la vie de cette espèce reste relativement peu étudié, cependant il semblerait que l’espèce soit organisée en voisinage dispersé multimâles / multifemelles avec des groupes de sommeil [165]. Les femelles forment la base du groupe auquel s’associent un ou plusieurs mâles dominants dont les domaines vitaux peuvent se superposer à celui des femelles. Les mâles dominés sont contraints de rester en périphérie. La proximité des individus et la superposition des domaines vitaux (Figure 12) seraient propices à des interactions sociales stables entre les voisins [165,166]. De plus on sait que la plupart des femelles forment des groupes de sommeil stables alors que les mâles nichent généralement seuls (Figure 13) [165].
Figure 12 : Taille et superposition des domaines vitaux de différents individus adultes des deux sexes. Les lignes représentent les domaines vitaux de 14 mâles. Les triangles correspondent aux centres d’activités des mâles, les points à ceux des femelles. Les triangles blancs correspondent aux centres d’activité des mâles dont le domaine vital est représenté [166].
La reproduction se déroule durant l’été, période favorable présentant une forte disponibilité en ressources. Le microcèbe murin peut se reproduire durant toute sa vie. Les mâles voient leurs testicules se développer à l’approche de la saison de reproduction. Ils établissent alors une hiérarchie lors d’intenses compétitions. Il arrive que les mâles visitent les sites de nidification des femelles en attendant l’œstrus de ces dernières [165]. Les mâles en meilleure condition corporelle après la saison difficile sont préférentiellement choisis par les femelles qui acceptent l’accouplement. Les femelles peuvent avoir jusque 3 œstrus durant l’été qui durent chacun entre 1 et 5 jours permettant une grande variété d’accouplements. Après une période de gestation d’environ 60 jours, la femelle donne naissance à 2 petits en moyenne dans un nid formé de feuilles et proche de sources de nourriture [167]. Après deux mois, les petits sont complètement indépendants. Les femelles restent au sein du groupe alors que les mâles dispersent.

Table des matières

I. Introduction générale
I.A. Cerveau et comportement
I.A.1. Structure, rôle et fonctionnement du système nerveux central
I.A.2. Couts énergétiques et métabolisme cérébral
I.B. Adaptation à l’environnement par le comportement
I.B.1. Plasticité comportementale
I.B.2. Horloge biologique et rythmes circadiens
I.B.3. Fonctions cognitives, apprentissage et mémoire
I.C Modifications alimentaires
I.C.1 Restriction calorique
I.C.1.a. Effets physiologiques et cellulaires de la RC
I.C.1.b. Effets de la RC sur l’horloge biologique
I.C.1.c. Effets de la RC sur les capacités cognitives
I.C.2. Les AGPI n-3
I.C.2.a. Description et rôles des AGPI n-3
I.D.2.b. Effets physiologiques et cellulaires des AGPI n-3
I.D.2.c. Effets cognitifs et comportementaux des AGPI n-3
I.E. Modèle d’étude : le microcèbe gris
I.E.1. Phylogénie et classification
I.E.2. Caractéristiques morphologiques
I.E.3. Distribution spatiale et caractéristiques de l’habitat
I.E.4. Ecologie
I.E.4.a. Ressources alimentaires
I.E.4.b. Organisation sociale et reproduction
I.E.4.c. Rythmes circadiens et saisonniers
I.E.4.d. Importances des capacités cognitives en nature
II. Objectif et démarche expérimentale
III. Matériel et méthodes
III.A. Remarque éthique
III.B. L’Elevage de microcèbes de Brunoy
III.C. Changements quantitatifs de l’alimentation à court terme et plasticité comportementale
III.C.1. Protocole alimentaire
III.C.2. Etude 1 : Restriction calorique et horloge biologique comme marqueur de la plasticité comportementale innée (Etude RC-Chrono)
III.C.2.a. Démarche expérimentale
III.C.2.b. Mesure de l’activité locomotrice et de la température : Télémétrie
III.C.2.c. Suivi métabolique continu
III.C.2.d. Méthodes statistiques
III.C.3. Etude 2 : Restriction calorique à court terme et capacités cognitives comme marqueur de plasticité comportementale acquise (RC-Cog)
III.C.3.a. Démarche expérimentale
III.C.3.b. Test de discrimination visuelle
III.C.3.c. Mesure de coordination motrice et d’endurance : Rotarod®
III.C.3.d. Mesure du métabolisme basal
III.C.3.e. Mesure de la glycémie
III.C.3.f. Méthodes statistiques
III.D. Changement qualitatifs de l’alimentation à long terme et plasticité comportementale acquise – Supplémentation en AGPI n-3 et comportement
III.D.1. Sujets et conditions expérimentales
III.D.2. Intervention alimentaire
III.D.3. Démarche expérimentale
III.D.4. Test d’openfield
III.D.5. Analyse des lipides sanguins circulants
III.D.6. Mesure de la neurogenèse
III.D.6.a. Préparation des coupes et coloration
III.D.6.b. Analyse des lames
III.D.7. Méthodes statistiques
I.V. Résultats
IV.A. Etude 1 : Restriction calorique et horloge biologique comme marqueur de la plasticité comportementale innée (RC-Chrono)
IV.A.1. Evolution de la masse corporelle
IV.A.2. Suivi télémétrique
IV.A.2.a. Evolution du comportement locomoteur spontané
IV.A.2.b. Evolution de la température corporelle
IV.A.3. Corrélations
IV.A.4. Suivi du métabolisme aérobie en continu
IV.B. Etude 2 : Restriction calorique à court terme et capacités cognitives comme marqueur de plasticité comportementale acquise (RC-Cog)
IV.B.1. Evolution de la masse corporelle
IV.B.2. Aptitudes physiques et métabolisme
IV.B.2.a. Coordination et endurance sur le test du Rotarod
IV.B.2.b. Suivi du métabolisme basal
IV.B.2.c. Suivi de la glycémie à jeun
IV.B.3. Evaluation et suivi des capacités cognitives
IV.C. Changement qualitatifs de l’alimentation à long terme et plasticité comportementale acquise – Supplémentation en AGPI n-3 et comportement
IV.C.1. Analyse des lipides sanguins circulants
IV.C.2. Tests comportementaux
IV.C.2.a. Evaluation et suivi des capacités cognitives
IV.C.2.b. Suivi des l’anxiété des individus
IV.C.3. Neurogenèse
IV.C.4. Rotarod
V. Discussion
V.A. Effets d’une restriction calorique sur la plasticité du comportement chez le microcèbe
V.A.1. Perte de masse corporelle et intensité de la restriction
V.A.2. Etude 1 : Restriction calorique et horloge biologique comme marqueur de la plasticité comportementale innée (RC-Chrono)
V.A.3. Restriction calorique à court terme et capacités cognitives comme
marqueur de plasticité comportementale acquise (RC-Cog)
V.A.4. Perte de masse limite et perturbations du fonctionnement cérébral
V.B. Effets d’une supplémentation en AGPI n-3 sur la plasticité comportementale acquise du microcèbe
V.C. Capacités physiques, métabolisme et modifications alimentaires
V.D. Variation inter-individuelle, aspect motivationnel et autres biais lors des tests physiques et cognitifs
VI. Conclusion générale et Perspectives

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