Soutenance mémoire
Cahier des charges de l’agriculture biologique
Définition de l’agriculture biologique par IFOAM
Lors de l’assemblée générale de la Fédération International Federation of Organic Agriculture Movements (IFOAM) en 2008, l’agriculture biologique a été définie selon ces termes (Assemblée Générale IFOAM, 2008) :
« L’agriculture biologique est un système de production qui maintient et améliore la santé des sols, des écosystèmes et des personnes. Elle s’appuie sur des processus écologiques, la biodiversité et des cycles adaptés aux conditions locales, plutôt que sur l’utilisation d’intrants ayant des effets adverses. L’agriculture biologique allie tradition, innovation et science au bénéfice de l’environnement commun et promeut des relations justes et une bonne qualité de vie pour tous ceux qui y sont impliqués. »
Cette même organisation a énoncé les quatre principes de l’agriculture biologique (AB), présentés dans le Tableau 3.
Cadre réglementaire Européen
L’AB est régie par le règlement CE n°834/2007 et ses règlements d’application qui le complètent (Règlement (CE) n°834/2007 du Conseil du 28 juin 2007 relatif à la production biologique et à l’étiquetage des produits biologiques et abrogeant le règlement (CEE) n°2092/91, 2007). Ce règlement a été abrogé et remplacé par le règlement CE n°2018/848 qui s’appliquera à partir du 1 er janvier 2022 (Règlement (UE) 2018/848 du Parlement européen et du Conseil du 30 mai 2018 relatif à la production biologique et à l’étiquetage des produits biologiques, et abrogeant le règlement (CE) n°834/2007 du Conseil, 2018, p. 848).
Cette réglementation précise :
– les principes de production, d’élevage, de préparation, de distribution et d’importation ;
– les listes positives de produits, additifs et auxiliaires utilisables (pour la fertilisation, les traitements, la transformation…) ;
– les principes de contrôle, de certification, de sanction et d’étiquetage.
Une des spécificités de ce type d’agriculture est la limitation de l’utilisation de certains produits et substances : produits phyto-pharmaceutiques, engrais minéraux de synthèse, alimentation animale et produits pour le nettoyage des installations utilisées pour la production. La Commission Européenne fixe ainsi certaines limites et conditions pour l’application de ces produits.
Les produits phyto-pharmaceutiques autorisés en AB sont listés dans le Guide des produits de protection des cultures utilisables en France en AB (Institut National de l’Origine et de la Qualité (INAO), & Institut de l’Agriculture et de l’Alimentation Biologiques (ITAB), 2018). Il existe environ 80 substances actives autorisées en AB contre environ 400 en agriculture conventionnelle (Institut National de l’Origine et de la Qualité (INAO), & Institut de l’Agriculture et de l’Alimentation Biologiques (ITAB), 2018). Des pesticides comme le sulfate de cuivre, le soufre, les pyréthrines sont autorisés en AB.
Ces limitations ont pour conséquence une moindre contamination des aliments issus de l’AB par certains pesticides comparés aux aliments dits « conventionnels » (voir Partie III.1)a.).
Dans un contexte de croissance très forte de l’AB et de préoccupations de plus en plus importantes de la société civile sur les aspects environnementaux et de santé, intégrer le mode de production des aliments parait essentiel lorsque l’on étudie les pesticides résiduels dans l’alimentation.
Utilisations et ventes
En France
L’utilisation des pesticides en France peut être approchée par les données de ventes bien que ces données soient indirectes.
La Figure 3 présente l’évolution des ventes en France entre 2000 et 2018. Les ventes de pesticides en France étaient estimées à 120 000 tonnes en 2000. Depuis cette date, des réductions importantes se sont opérées pour arriver à environ 70 000 tonnes de substances actives vendues en 2010 (chiffres bruts) sur le territoire français (Figure 3). Cependant, il n’y a pas eu de réduction notable depuis.
Ventes de pesticides rapportées à la Surface Agricole Utile (SAU)
Etant donné que les Surfaces Agricoles Utiles (SAU) sont fortement hétérogènes entre pays d’Europe, il est intéressant de rapporter ces ventes aux SAU de chaque pays. La Figure 6 présente les ventes de pesticides rapportées à la SAU de chaque pays de l’Union Européenne en 2015. Nous pouvons voir que les pays scandinaves se situent dans les valeurs basses (≤1,49 kg/ha). Un groupe de pays en Europe Centrale et de l’Est ont des valeurs intermédiaires inférieures ou égales à 2,83 kg/ha. Les pays d’Europe de l’Ouest ont des valeurs p lus élevées (entre 2,83 et 7,04 kg/ha). Enfin, la Belgique et les Pays-Bas ont les valeurs les plus élevées (>7,04 kg/ha). Les ventes rapportées à la SAU s’élèvent en 2015 à 3,44 kilogrammes par hectare pour la France. La France présente donc des valeurs intermédiaires, bien que légèrement supérieures à la moyenne de l’Union Européenne à 28 qui est de 3,07 kg/ha en 2015.
On peut voir sur la Figure 7 que les quantités vendues rapportées à la SAU ont fluctué depuis 2000 autour de 4 kg/ha pour la France. Les pays nord-européens restent dans les valeurs les plus basses (Finlande, Danemark). Une tendance à l’augmentation peut être observée pour l’Espagne et l’Allemagne.
Dérégulations des voies métaboliques
Les pesticides peuvent induire des dérégulations des métabolismes des glucides et des lipides (Karami-Mohajeri & Abdollahi, 2011). Un modèle des altérations du métabolisme des glucides, des lipides et des protéines causées par différents pesticides, proposé par Karami-Mohajeri & Abdollahi est présenté en Annexe 2. Plusieurs études expérimentales ont mis en évidence des hyperglycémies en lien avec l’exposition aux pesticides. Plusieurs mécanismes sous-jacents ont été suggérés : stress oxydant, altérations de la sécrétion d’insuline, inhibition de la paraoxonase, inhibition de la cholinestérase (Rahimi & Abdollahi, 2007). Les contaminants peuvent également influencer la prolifération et la différenciation adipocytaire en interférant avec différents récepteurs nucléaires (Casals-Casas & Desvergne, 2011; Lau et al., 2011).
Cancers et cancer du sein
Sur le plan étiologique, le cancer découle de la survenue d’un dysfonctionnement au niveau de certaines cellules de l’organisme. Celles-ci se mettent à se multiplier de manière anarchique et à proliférer, d’abord localement, puis dans les tissus voisins, puis à distance où elles peuvent former des métastases (Institut National du Cancer, s. d.).
Le cancer est aujourd’hui l’une des premières causes de décès prématuré dans de nombreux pays européens et la première cause de mortalité en France (Ferlay et al., 2015; Institut National du Cancer, 2021; C. P. Wild et al., 2020). Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme et la première cause de décès par cancer en France. Chez les hommes, le cancer le plus fréquent est celui de la prostate et la première cause de décès par cancer, le cancer du poumon.
Les présomptions de liens entre l’exposition aux pesticides (en milieu agricole) et les myélomes, cancers de la prostate et lymphomes non-hodgkiniens sont jugées fortes (Alavanja et al., 2003, 2004; Boulanger et al., 2018; De Roos Anneclaire J. et al., 2005; Lemarchand et al., 2016; Piel et al., 2017). Cependant, des associations avec d’autres localisations de cancers sont également suspectées : estomac, œsophage, foie, colon-rectum, sein, etc. (Collectif Inserm, 2013; Mnif et al., 2011; Sara Mostafalou & Abdollahi, 2017).
Concernant le cancer du sein, les recherches ont observé des risques de cancer du sein plus élevés chez les utilisatrices (usage domestique ou professionnel) de plusieurs pesticides organochlorés, à présent interdits en Union Européenne (Arrebola et al., 2015; Charlier, 2003;Duell et al., 2000; Parada et al., 2016). Des associations positives entre le risque de cancer du sein et l’exposition aux pesticides organophosphorés ont ensuite été mises en évidence pour les femmes d’agriculteurs dans plusieurs études (Engel et al., 2005; Lerro et al., 2015). Dans une étude de Lerro et al. de 2015 dans le cadre de l’Agricultural Health Study, les femmes dont le mari agriculteur utilisait des pesticides organophosphorés présentaient un risque plus élevé de cancer du sein par rapport aux conjointes dont le mari n’utilisait jamais de pesticides organophosphorés (RR= 1,20, 95% IC (1,01 ; 1,43) (Lerro et al., 2015). Dans la même étude, après stratification sur le statut ménopausique, une association entre cancer du sein et utilisation de tout type de pesticides organophosphorés a été observée chez les femmes ménopausées.
En 2017, une étude de Engel et al. dans l’Agricultural Health Study a mis en évidence des associations significatives entre l’utilisation de chlorpyrifos ou de terbufos et des risques de cancers du sein plus élevés. Ces associations étaient observées chez des femmes non- ménopausées.
Récemment, une étude menée dans la cohorte NutriNet-Santé a mis en évidence des associations protectrices entre la proportion élevée d’aliments biologiques dans l’alimentation et différents types de cancers, dont le lymphome non-hodgkinien et le cancer du sein postménopause (Baudry, Assmann, et al., 2018). Les concentrations potentiellement plus faibles de résidus de pesticides dans les aliments biologiques végétaux constituaient une des hypothèses avancées pour expliquer cette association (European Food Safety Authority, 2017).
Une étude menée quatre ans plus tôt au Royaume-Uni avait également observé une association négative entre la consommation d’aliments biologiques et le risque de Lymphome nonhodgkinien, mais pas d’associations pour les autres types de cancers (Bradbury et al., 2014).
Une augmentation faible du risque de cancer du sein avait également été détectée et les auteurs ont émis l’hypothèse d’un biais de dépistage, plus fréquent chez les consommatrices d’aliments biologiques.
En 2020, une étude américaine menée au sein des cohortes Nurses’ Health Study, Nurses’ Health Study II, et Health Professionals Follow-up Study s’est intéressée aux résidus de pesticides dans les fruits et légumes en lien avec le risque de cancer. Les fruits et légumes ont été classés en fonction de leur teneur en résidus de pesticides (Faible/Modérée/Elevée). Aucune association n’a été trouvée pour le risque de cancer global ou pour des localisations spécifiques (Sandoval-Insausti et al., 2020). Les détails de cette étude ne sont pas encore disponibles (communication dans un congrès).
Diabète
Le diabète (diabetes mellitus) est une pathologie caractérisée par une hyperglycémie chronique.
On distingue deux types de diabète. Dans le diabète de type 1, le pancréas ne fabrique plus suffisamment d’insuline ce qui conduit à une accumulation de glucose dans le sang. Le diabète de type 2, le plus fréquent, résulte de l’utilisation inadéquate de l’insuline par l’organisme (insulino résistance), comme cela est illustré sur la Figure 14 (Organisation Mondiale de la Santé, s. d.).
Fréquentiel alimentaire « Bio »
Entre juin et décembre 2014, dans le cadre du projet BioNutriNet, les participants ont été invités à remplir un questionnaire de fréquence alimentaire semi-quantitatif (Org-FFQ ou FFQ-Bio) en ligne de 264 items regroupés en catégories d’aliments, différenciant les consommations d’aliments biologiques et conventionnels.
Ce fréquentiel a été construit à partir d’un fréquentiel existant validé (Kesse-Guyot et al., 2010), auquel a été ajoutée une échelle ordinale à 5 modalités (Le Moullec et al., 1996). Il est présenté en Figure 18, page 61.
Il était précisé que toutes les prises alimentaires devaient être renseignées (à domicile, hors foyer, pendant et hors des repas). Les participants ont indiqué la fréquence de consommation au cours des 12 derniers mois (unité par an, mois, semaine ou jour) et la quantité consommée pour chaque item, à l’aide de photographies montrant différentes tailles de portions (Le Moullec et al., 1996).
Mise en correspondance des aliments CVUA et NutriNet-Santé
La base CVUA ne contenant que des aliments simples, les 264 items du FFQ-Bio ont dû être décomposés en proportion des aliments constitutifs de la table de composition puis en 442 ingrédients. Seuls les ingrédients constituant au moins 5% d’au moins un item alimentaire ont été conservés. Par exemple, l’item « sandwich grec » était décomposé en : gigot d’agneau ou mouton rôti (40%), farine blanche (21,84%), eau de ville (4,35%), sucre blanc (0,54%), tomate cuite (5%), poivre moulu (0,20%), levure de boulanger fraîche (2,73%), sel de préparation (0,93%), oignon cuit (3,00%), huile d’olive (10,01 %), crème fraîche épaisse (5%), poivron rouge cru (3%), laitue cuite (3%), ciboulette déshydratée (0,20%), menthe verte déshydratée (0,20%). Dans cet exemple, seuls les ingrédients tels que la ciboulette et la menthe ont été exclus, car les autres ingrédients inférieurs à 5% étaient présents dans la table en tant qu’aliments à part entière (laitue, tomate).
Les ingrédients d’origine animale ont été exclus. Les 180 ingrédients végétaux ainsi obtenus ont été mis en correspondance avec la base de données CVUA, puis une valeur de contamination leur a été attribuée dans les modes d’agriculture biologique et conventionnelle (moyenne des points de données correspondants). Un diagramme de flux décrivant la décomposition et la mise en correspondance est présenté en Figure 21. La liste des 180 ingrédients obtenus est présentée en Annexe 6.
Factorisation par Matrices Non-négatives (NMF)
Définition générale
La Factorisation par Matrices Non-négatives (Non-negative Matrix Factorization, NMF) est une technique de réduction de dimensions non-supervisée développée par Lee et Seung en 1999 (D. D. Lee & Seung, 1999; Seung & Lee, 2001). Cette méthode est particulièrement adaptée aux données non-négatives comprenant de nombreux zéros, et notamment aux données d’exposition aux contaminants, soumises aux contraintes des méthodes de dosage (limites de détection et de quantification).
L’objectif de la NMF est de résumer de nombreuses données observées par un nombre limité de composantes.
La matrice représentant les composantes de base et la matrice des coefficients de mélange doivent avoir des valeurs non négatives, et aucune contrainte d’orthogonalité ou d’indépendancen’est imposée aux composantes de base.
Résultats
L’article tel que publié, incluant les tableaux, est présenté dans la partie I.5), page 93. Le Tableau Supplémentaire 1 est présenté dans la partie I.0, page 102 et les Tableaux supplémentaires 2 et 3 en Annexes (Annexe 7 et Annexe 8).]
Les caractéristiques sociodémographiques de l’échantillon sont présentées dans le Tableau 1 de l’article (Tableau 15, page 123). Toutes les statistiques descriptives présentées dans cette section sont pondérées. Compte tenu du faible effectif du cluster 6, les tests statistiques ont été réalisés uniquement pour les 5 premiers clusters pour les caractéristiques sociodémographiques et nutritionnelles.
La population totale analysée était constituée de 34 193 individus, 76% d’entre eux étant des femmes, d’un âge moyen de 50 ans (SD=16). Lorsque la procédure de pondération a été appliquée, les catégories de revenus mensuels les plus représentées (par unité de consommation, obtenues en utilisant les revenus mensuels du ménage et la composition du ménage) étaient celles de 1 200 à 1 800 € (29 %) et de 1 800 à 2 700 € (26 %). Un tiers de la population était retraité. La plupart des participants avaient un diplôme d’études secondaires (49%) et vivaient dans une unité urbaine de plus de 200 000 habitants (41%).
Suite à la procédure de classification ascendante hiérarchique, six clusters ont été identifiés.
Les différences moyennes relatives (par rapport à la moyenne de l’ensemble de l’échantillon) pour l’exposition estimée aux pesticides alimentaires pour chaque groupe sont présentées dans le Tableau 2 de l’article (Tableau 11, page 98). À titre d’information, les valeurs absolues sont présentées dans le Tableau supplémentaire 1 de l’article (Tableau 14, page 107). Les estimations de l’exposition aux pesticides dans le cadre du scénario « Lower Bound » étaient toutes inférieures à la DJA, sauf pour deux individus pour les pesticides chlorpyrifos et imazalil (données non présentées). Globalement, selon notre estimation, tous les clusters étaient exposés aux mêmes composés, avec une intensité graduelle. Les caractéristiques nutritionnelles sont présentées dans le Tableau 3 de l’article (Tableau 12, page 99) et les apports alimentaires pour les groupes d’aliments dans le Tableau 4 de l’article (Tableau 13, page 100).
Le cluster 1 constituait 51% de notre échantillon. Concernant l’exposition alimentaire estimée aux pesticides, ce cluster était globalement le moins exposé (sauf pour l’anthraquinone et les pyréthrines). Les participants de ce cluster étaient plus jeunes et plus souvent des hommes que dans les autres groupes. La catégorie de revenu mensuel prédominante était de 1 200 à 1 800€ par unité de consommation (29%). Ce groupe comprend la plus grande proportion de participants sédentaires (23%). La proportion de personnes en surpoids dans ce cluster était la plus élevée de tous les groupes (40%). Ce cluster présentait l’apport énergétique le plus faible de tous les clusters, et une proportion intermédiaire de pesco-végétariens, végétariens et végétaliens (Tableau 3 de l’article (Tableau 12, page 99)). Ils présentaient également des consommations élevées de boissons alcoolisées, de plats issus de la restauration rapide, d’aliments sucrés et de viande/volailles/viandes transformées (Tableau 4 de l’article (Tableau 13, page 100)). Ils présentaient une proportion globale intermédiaire d’aliments biologiques dans leur alimentation (23%), un score provégétarien relativement faible mais des proportions biologiques élevées pour les groupes d’aliments d’origine végétale (41%).
Le cluster 2 comprenait 28% de l’échantillon. L’exposition estimée aux pesticides alimentaires était plus faible que pour les clusters 3 à 6. Cependant, une exposition plus élevée au méthamidophos était observée. Ce cluster était constitué de 76% de femmes, 36% de retraités, et une forte proportion avait obtenu un diplôme d’études secondaires (51%). Ils avaient un apport énergétique intermédiaire et une faible proportion d’aliments biologiques dans leur alimentation (14 %). La proportion d’aliments biologiques pour les 16 groupes alimentaires était inférieure à celle du premier cluster. Tout comme le premier groupe, ils présentaient des consommations élevées de boissons alcoolisées, de plats issus de la restauration rapide, d’aliments sucrés et de viande/volailles/viandes transformées.
Résultats
Les tableaux principaux de l’article sont dans l’article, partie 5) Article original. Le tableau supplémentaire 1 est présenté dans la partie 6) Tableaux supplémentaires et les Tableaux supplémentaires 2 à 12 de l’Annexe 9 à l’Annexe 19.]
Caractéristiques des participants
Les caractéristiques sociodémographiques des participantes sont présentées dans le Tableau 1 de l’article (Tableau 15, page 123). Au total, 13 149 femmes ménopausées ont été incluses dans les analyses ; 169 cancers du sein post-ménopause ont été diagnostiqués pendant le suivi (moyenne ± écart-type : 4,35 ±1,06 ans ; médiane : 4,83 ans). L’âge moyen au début du suivi était de 60,5 ans (écart-type=7,39). La majorité des individus avait un diplôme d’études supérieures, était à la retraite, vivait dans des unités urbaines de plus de 200 000 habitants et n’avait jamais fumé pour 49% d’entre eux. Un tiers de l’échantillon était en surpoids (IMC≥25 kg/m²). Les niveaux d’activité physique les plus fréquents étaient « élevés » et « modérés ». Globalement, aucune différence significative n’a été trouvée entre les cas et les non-cas pour les caractéristiques sociodémographiques. Les caractéristiques nutritionnelles des cas et des non-cas sont présentées dans le Tableau supplémentaire 1 de l’article (Tableau 21 présenté dans la partie II.6)). Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée entre les cas et les non-cas, excepté pour la proportion d’aliments biologiques dans le régime alimentaire.
Les valeurs absolues pour l’exposition estimée aux pesticides alimentaires pour les cas et les non-cas sont présentées dans le Tableau 2 de l’article (Tableau 16, page 124). Entre autres, les pesticides présentant les moyennes d’exposition les plus élevées chez les cas et les non-cas étaient le boscalid, l’iprodione, le spinosad, le thiabendazole et l’imazalil.
Les corrélations entre les 4 composantes extraites par NMF et l’exposition aux pesticides sont présentées dans le Tableau 3 de l’article (Tableau 17, page 125). Les pesticides tels que le chlorpyriphos, l’imazalil, le malathion, le profenofos, le thiabendazole étaient fortement corrélés avec la composante NMF 1. Pour la composante NMF 2, les pesticides fortement corrélés étaient l’azoxystrobine, le boscalid, le cyprodinil, le difénoconazole, le fenhexamid, l’iprodione, le tébuconazole, et la lambda-cyhalothrine. La composante NMF 3 était caractérisée par de faibles corrélations avec les pesticides de synthèse et une forte corrélation avec le spinosad, pesticide autorisé en agriculture biologique. Pour la composante NMF 4, des corrélations élevées avec l’acétamipride, le carbendazime, le chlorpyriphos, la cyperméthrine, le diméthoate/ométhoate ont été observées.
Les quintiles pour chaque composante NMF présentaient des caractéristiques spécifiques. Pour information, les profils socio-démographiques et alimentaires sont présentés pour les quintiles de chaque composante NMF dans les Tableaux supplémentaires 2 à 9 de l’article (présentés en Annexe 9 à Annexe 16): Tableaux supplémentaires S2-S3 (Annexe 9 et Annexe 10) pour la composante NMF 1, S4-S5 (Annexe 11 et Annexe 12) pour la composante NMF 2, S6-S7 (Annexe 13 et Annexe 14) pour la composante NMF 3, et S8-S9 (Annexe 15 et Annexe 16) pour la composante NMF 4. Nous pouvons noter des associations linéaires négatives et positives entre la proportion d’aliments biologiques et les composantes NMF 1-2 et 3 respectivement.
Les valeurs absolues des expositions aux pesticides alimentaires estimées selon les quintiles de chaque composante sont présentées dans les Tableaux supplémentaires S10 et S11 (Annexe 17 et Annexe 18).
Les corrélations entre les apports alimentaires pour 33 groupes d’aliments et les composantes NMF sont présentées dans le Tableau supplémentaire S12 (Annexe 19)
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Table des matières
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
LISTE DES ANNEXES
LISTE DES ABREVIATIONS
REMERCIEMENTS
VALORISATIONS SCIENTIFIQUES
INTRODUCTION
I. Généralités sur les pesticides
1) Définitions
2) Aspects réglementaires
3) Utilisations et ventes
II. Voies d’exposition et toxicité
1) Voies d’exposition aux pesticides
2) Evaluation des risques et références sanitaires
3) Mécanismes d’action des pesticides dans le corps humain
III. Etudes de surveillance et études épidémiologiques
1) Surveillance et caractérisation de l’exposition alimentaire
2) Effets des pesticides sur la santé humaine
IV. Objectifs
METHODES
I. Présentation de l’étude NutriNet-Santé
1) L’étude NutriNet-Santé
2) Le projet BioNutriNet
II. Recueil des données
1) Données socio-démographiques, de mode de vie, anthropométriques et relatives à l’activité physique
2) Données alimentaires
3) Exposition alimentaire aux pesticides
4) Données relatives à l’état de santé et aux pathologies
III. Sélection des échantillons
1) Echantillon BioNutriNet
2) Etude descriptive
3) Etudes étiologiques
IV. Analyses statistiques
1) Tests statistiques
2) Corrélations
3) Régression linéaire
4) Factorisation par Matrices Non-négatives (NMF)
5) Classification (ou clustering) [Article 1]
6) Redressement statistique [Article 1]
7) Modèles de Cox [Articles 2 et 3]
RESULTATS
I. Article 1 : Profils d’exposition alimentaire aux pesticides dans la cohorte NutriNetSanté
1) Résumé
2) Résultats
3) Discussion des résultats
4) Conclusion
5) Article original
6) Tableaux supplémentaires
7) Résultats additionnels (non-publiés)
II. Article 2 : Association prospective entre des profils d’exposition alimentaire aux pesticides et le risque de cancer du sein post-ménopause dans la cohorte NutriNet-Santé
1) Résumé
2) Résultats
3) Discussion des résultats
4) Conclusion
5) Article original
6) Tableaux supplémentaires
7) Résultats additionnels (non publiés)
III. Article 3 : Association prospective entre des profils d’exposition alimentaire aux pesticides et le risque de diabète de type 2 dans la cohorte NutriNet-Santé
1) Résumé
2) Résultats
3) Tableaux supplémentaires
4) Discussion des résultats
5) Conclusion
6) Résultats additionnels (non-publiés)
DISCUSSION GENERALE
I. Résumé des principaux résultats
II. Considérations méthodologiques
1) Sélection de la population
2) Exposition aux pesticides
3) Biais liés aux variables alimentaires
4) Biais liés à la santé
5) Biais de confusion
6) Schéma des études
III. Implications en termes de santé publique
IV. Perspectives de recherche
1) Caractérisation de l’exposition
2) Associations avec d’autres pathologies
3) Exposome
4) Approche One Health
CONCLUSION GENERALE
REFERENCES
ANNEXES
