Soutenance mémoire
Fluor et composés organiques
L’atome de fluor
Le fluor est un élément connu et utilisé depuis la Renaissance ; il servait à cette époque pour la gravure du verre grâce à l’acide fluorhydrique. Sa première utilisation à l’échelle industrielle remonte au projet Manhattan, durant la seconde guerre mondiale, qui a employé de grandes quantités d’hexafluorure d’uranium. Après le conflit, l’utilisation du fluor s’est répandue dans divers domaines, tels que la réfrigération (fréons), les polymères ou la médecine avec la mise au point de nombreuses molécules fluorées bioactives . Dans ce domaine, le fluor est aujourd’hui incorporé dans plus de 20% des principes actifs de médicaments mis sur le marché et de nombreux agents thérapeutiques fluorés génèrent un chiffre d’affaires conséquent dans le domaine pharmaceutique. La chimie du fluor est en plein essor et attire de plus en plus d’équipes de recherche des milieux académiques et industriels.
Effet du fluor dans les molécules organiques
Le fluor est le premier atome d’halogène du tableau périodique. Il possède le deuxième plus petit rayon de Van der Waals de 1,35 Å (contre 1,20 Å pour l’hydrogène et 1,40 Å pour l’oxygène) ainsi que la plus grande électronégativité de 3,98 sur l’échelle de Pauling .
Le fluor est très peu présent dans les composés organiques naturels, seuls quelques exemples ont été recensés à ce jour . La liaison carbone-fluor possède une énergie de liaison de 105,4 kcal/mol (contre 98,8 kcal/mol pour la liaison carbone-hydrogène), ce qui en fait la liaison carbone-hétéroatome la plus forte.
En raison de son électronégativité, l’incorporation d’un (ou de plusieurs) atome(s) de fluor modifie les propriétés physico-chimiques des fonctions voisines (acidité, basicité, …). Par exemple, le fluor augmente l’acidité des protons proches présents sur une molécule par rapport à son analogue non-fluoré ; par exemple l’acide trifluoroacétique a un pKa dans l’eau de 0,23, contre 4,76 pour l’acide acétique .
Concernant le caractère lipophile/hydrophile des composés fluorés, il est difficile de prédire le comportement d’un analogue fluoré par rapport à son composé hydrogéné de référence. De manière empirique, il est possible de distinguer trois cas : a) le premier concerne les composés aromatiques, pour lesquels la présence d’un atome de fluor augmente leur lipophilie ; b) le second concerne les chaînes aliphatiques pour lesquelles l’incorporation d’atomes de fluor diminue leur lipophilie ; c) enfin, les molécules perfluorées sont à la fois hydrophobes et lipophobes ; en conséquence, elles ne sont ni solubles dans l’eau, ni dans les solvants organiques et forment une troisième phase . À noter que ces considérations ne s’appliquent pas toujours, comme par exemple dans le cas de dérivés fluorohétéroatomiques, tels que les fluoroalcools.
Outre le fait de jouer sur diverses propriétés (solubilité, acidité …), le fluor permet de « protéger » une position d’une molécule sensible à l’oxydation ou à la dégradation. Cette propriété est utilisée en chimie médicinale pour augmenter la stabilité métabolique des principes actifs. Par exemple, dans le cas d’un vasodilatateur, l’ajout d’un atome de fluor sur le cycle tétrahydrofuranique permet d’empêcher l’hydrolyse de ce dernier qui conduit à son ouverture et à la dégradation du principe actif .
Propriétés et intérêts du motif mono-fluoroalcène
Mono-fluoroalcène et liaison amide
Le motif mono-fluoroalcène constitue un bon mime de la liaison amide . En effet, d’un point de vue géométrique, les longueurs et les angles de liaison des deux motifs sont du même ordre de grandeur. D’un point de vue électronique, la répartition des charges partielles est similaire et le moment dipolaire est orienté dans la même direction, bien que celui du mono-fluoroalcène soit trois fois plus faible que celui de l’amide .
La liaison amide peut se présenter sous forme de deux conformères : cisoïde et transoïde, qui sont en équilibre. À contrario, les deux diastéréoisomères d’un fluoroalcène ne sont pas en équilibre et s’isomérisent difficilement. Cette caractéristique est très intéressante pour l’étude des conformations bioactives des biomolécules comme les peptides par exemple .
Contrairement aux amides, les mono-fluoroalcènes ne sont pas sensibles à l’hydrolyse, que ce soit en milieu acide ou en milieu basique. Cette propriété permet d’envisager le remplacement des motifs amides par des mono fluoroalcènes dans le cadre d’applications en chimie médicinale .
Exemples d’application des mono-fluoroalcènes
Les mono-fluoroalcènes sont utilisés comme agents de réfrigération, particulièrement le 1,3,3,3- tétrafluoropropène et le 2,3,3,3-tétrafluoropropène , pour remplacer les CFC (désormais interdits par le protocole de Montréal) et les HFC. Ces fluorooléfines de substitution n’ont pas d’influence néfaste pour la couche d’ozone, elles ont des potentiels de réchauffement climatique faibles en comparaison des HFC et CFC, et elles ont de courtes durées de vie dans l’atmosphère.
Dans le domaine des polymères et des matériaux, le fluorure de vinyle est un monomère utilisé pour la synthèse du PVF (polyfluorure de vinyle) qui sert pour diverses applications, principalement la mise au point de matériaux ignifugés.
Les mono-fluoroalcènes sont également présents dans le domaine biomédical. Par exemple, dans un des traitements de la maladie de Parkinson, le motif mono-fluoroalcène du principe actif joue le rôle d’inhibiteur-suicide , par une séquence de décarboxylation puis d’addition de l’enzyme suivie de l’élimination du fluorure.
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Table des matières
I) Introduction générale
1) Objectifs de la thèse et plan du manuscrit
2) Introduction à la chimie du fluor et des fluoroalcènes
A) Fluor et composés organiques
1) L’atome de fluor
2) Effet du fluor dans les molécules organiques
B) Propriétés et intérêts du motif mono-fluoroalcène
1) Mono-fluoroalcène et liaison amide
2) Exemples d’application des mono-fluoroalcènes
C) Réactions de synthèse et de fonctionnalisation des mono-fluoroalcènes
1) Réactions de synthèse des mono-fluoroalcènes
a) Synthèse de mono-fluoroalcènes
b) Synthèse des gem-bromofluoroalcènes
c) Synthèse des fluoroacrylates
2) Réactions de fonctionnalisation des mono-fluoroalcènes
a) Réaction de substitution vinylique nucléophile sur les gem-difluoroalcènes
b) Réactions de couplage utilisant des mono-fluoroalcènes
II) Réactions de fonctionnalisation des gem-bromofluoroalcènes
1) Réactions catalysées par le palladium et/ou par le cuivre
A) Travaux antérieurs et bibliographie
1) Réactions de couplage pallado-catalysées
a) Évolution des couplages-croisés : la fonctionnalisation directe catalytique de la liaison C-H
b) Naissance du projet de thèse
2) Réactions de couplage cupro-catalysées
a) Réactions historiques de couplage au cuivre
b) Réactions d’arylation cupro-catalysées
c) Réactions d’alcénylation cupro-catalysées
B) Mise au point de la méthodologie d’alcénylation d’hétéroaryles cupro-catalysée
1) Travaux de couplages sur des azoles
a) Optimisation de la réaction modèle
b) Exemplification de la réaction sur les oxazoles
c) Exemplification de la réaction sur d’autres hétéroaryles
2) Étude du mécanisme de la réaction
3) Conclusion et perspectives
2) Réactivité radicalaire des gem-bromofluoroalcènes
A) Création de liaisons Csp2
-P : synthèses d’alcénylphosphines
1) Phosphination électrophile
2) Phosphination nucléophile
3) Hydrophosphination d’alcynes
B) Contexte du projet
C) Bibliographie
1) Création de liaison carbone-phosphine-borane par couplage organométallique
a) Couplage par catalyse au palladium
b) Couplage par catalyse au cuivre
2) Création de liaison carbone-phosphine-borane sans métal de transition
3) Réactivité radicalaire des gem-bromofluoroalcènes
D) Étude de la réaction de phosphination de mono-fluoroalcènes
1) Mise au point de la réaction et exemplification de la réaction
a) Optimisation des paramètres réactionnels
b) Exemplification de la réaction
2) Étude du mécanisme de la réaction
3) Conclusion et perspectives
III) Réaction de couplage des fluoroacrylates et des acides fluoroacryliques
1) Réaction de Heck sur des fluoroacrylates
A) Bibliographie et travaux antérieurs
1) Présentation de la réaction de Heck
2) Synthèse de mono-fluoroalcènes par réaction de Heck
B) Étude de la réaction de Heck sur les fluoroacrylates
1) Mise au point de la réaction de Heck sur l’fluoroacrylate de méthyle
a) Optimisation de la réaction
b) Exemplification de la réaction
2) Extension de la réaction de Heck aux fluoroacrylates trisubstitués
3) Étude de la sélectivité de la réaction et du mécanisme
a) Sélectivité de la réaction
b) Mécanisme de la réaction
4) Conclusion et perspectives
2) Réactions de couplage décarboxylant/déshydrogénant sur les acides fluoroacryliques
A) Genèse du projet
B) Bibliographie des couplages décarboxylants
1) Bibliographie des couplages décarboxylants catalysés par des métaux de transition
2) Réactions de couplages décarboxylants/déshydrogénants sur des acides carboxyliques aromatiques et hétéroaromatiques
3) Réactions de couplages décarboxylants sur les dérivés d’acides cinnamiques
C) Étude des couplages décarboxylants/déshydrogénants pour la fluoroalcénylation d’hétéroaryles
1) Réaction de couplage sur les phényloxadiazoles
a) Optimisation de la réaction
b) Exemplification de la réaction
2) Extension de la méthodologie à d’autres hétéroaryles
3) Étude du mécanisme de la réaction
4) Conclusion et perspectives
IV) Applications des mono-fluoroalcènes
1) Synthèse d’un analogue fluoré d’un anti-asthmatique
2) Synthèse d’un analogue fluoré d’une biomolécule anti-inflammatoire et anti-cancéreuse
3) Synthèse d’un composé actif pour le traitement de la maladie de Duchenne
4) Tests biologiques de différents fluoroalcènes
V) Conclusion
