EFFET DE LA SUBSTITUTION SUR LE CYCLE BENZENIQUE A

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RELATION STRUCTURE – ACTIVITE

Les BZD possèdent à des degrés divers les mêmes propriétés pharmacologiques. Cependant, de minimes variations de structures suffisent à modifier certaines de ces activités et à obtenir de ce fait une relative spécificité d’action.

EFFET DE LA SUBSTITUTION SUR LE CYCLE BENZENIQUE A

L’introduction de substituant électro-attracteur en position 7 est essentielle à l’activité. Celle-ci est généralement d’autant plus importante que le substituant est plus électro-attracteur.
Nous avons l’ordre suivant par rapport à l’effet électro-attracteur des substituants :
NO2 = CF3 > Br > Cl > CH3 > F > H.
Les dérivés non substitués ou substitués sur d’autres sommets (position 6 ou 9) se montrent peu actifs de même que les composés substitués par des groupements électro-donneurs.
Les effets hypnotique et antiépiléptique sont généralement obtenus avec les 7-nitro-BZD que sont le nitrazépam et le flunitrazépam pour l’effet hypnotique et le clobazépam pour l’effet antiépileptique.
L’effet anxiolytique est essentiellement obtenu avec les dérivés halogénés (diazépam, lorazépam).

MODIFICATION AU NIVEAU DE L’HETEROCYCLE B

L’alkylation de l’azote en position 1 le plus souvent par un radical méthyl exerce un effet favorable [34].
La présence d’atomes d’azote sur d’autres sommets du cycle B des BZD ne modifie pas leur activités. C’est le cas des :
– 1,4 BZD non carbonylées comme le chlordiazépoxide ;
– 1,5 BZD comme le clobazam ;
– 2,3 BZD comme le tofisopam.

MODIFICATION AU NIVEAU DU CYCLE BENZENIQUE C

Toutes les BZD présentent un reste aromatique en position 5. Le remplacement par un halogène en ortho dans l’ordre F > Cl > H potentialise l’activité.

CYCLISATION DES BENZODIAZEPINES

Ces molécules constituent les dérivés 1 ,4-BZD de deuxième génération et présentent un cycle supplémentaire accolé au cycle B sur les sommets 1 et 2. On peut avoir :
– un cycle triazole (triazolo-BZD ) : triazolam, estazolam ;
– un cycle imidazolo ( imidazo-BZD ) : loprazolam, midazolam.
L’analogie structurale de ces molécules (oxazolo, triazolo, imidazo-BZD) avec certaines bases puriques comme l’hypoxanthine et l’inosine expliquerait la puissance de l’effet sédatif.
La suppression du noyau aromatique en position 5 comme dans le cas de l’imidazo-benzodiazépinone ou flumazénil (ANEXATE®) entraîne une forte affinité pour les récepteurs benzodiazépiniques tout en supprimant les effets pharmacologiques [34].
Le flumazénil est indiqué dans le raccourcissement du temps de sédation d’une BZD après une intervention chirurgicale, comme antidote spécifique dans les surdosages par les BZD ou pour faire un diagnostic différentiel entre une intoxication par les BZD avec d’autres produits.

MECANISME D’ACTION DES BENZODIAZEPINES

Les propriétés pharmacodynamiques des BZD sont très homogènes. Plusieurs arguments semblent démontrer, que la fixation des BZD à des sites spécifiques, est à la base de cette homogénéité [6]. Il faut noter que les méthodes utilisées pour mettre en évidence l’existence de sites de fixation des BZD étaient très voisines de celles qui ont permis la découverte et la caractérisation des récepteurs morphiniques.

RECEPTEURS DES BENZODIAZEPINES

Mise en évidence des récepteurs

Au niveau biochimique, la mise en évidence du mode d’action des BZD a franchi en 1977 une étape capitale avec la découverte simultanée par BRAESTRUP et SQUIRE au Danemark [5] et MOHLER et OKADA en Suisse [27], de récepteurs cérébraux spécifiques pour les BZD.
Cette mise en évidence avait consisté à préparer une fraction de cerveau de rat grossièrement purifiée, à l’inoculer dans un milieu adéquat avec du DIAZEPAM marqué au tritium et à analyser la fixation spécifique.
Ces deux équipes de chercheurs identifièrent au niveau de tissus cérébraux humains des sites de liaison saturable et de haute affinité pour le ³H-DIAZEPAM [27].
Ces sites répondant à la définition de récepteurs, se sont révélés stéréospécifiques de substances benzodiazépiniques agonistes et antagonistes.

Distribution des récepteurs dans le cerveau

Localisation anatomique

La répartition des récepteurs aux BZD est très homogène. Chez l’Homme, ils sont disséminés dans l’ensemble du système nerveux central, principalement localisés au niveau des neurones et particulièrement concentrés au niveau du cortex cérébral et du système limbique.
Ils sont en nombre moindre dans le cortex cérébelleux, l’hypothalamus, le thalamus, l’hippocampe, l’amygdale et le striatum. On en trouve également dans le tronc cérébral et la moelle épinière ; mais en quantité moins importante.
Par contre, ces récepteurs sont totalement absents au niveau de la substance blanche sous corticale [41].

Localisation membranaire

BRAESTRUP et SQUIRE [5] ont aussi observé des sites de liaisons pour ³H-diazépam au niveau des membranes rénales, hépatiques, et pulmonaires. Ces sites périphériques sont également présents au niveau des cellules gliales, épendymaires et du plexus choroïde. Ils sont pharmacologiquement distincts des récepteurs centraux et ne semblent pas médier une réponse biologique.

Localisation intracellulaire

Les travaux de MOHLER et OKODA suggèrent que le site d’action se trouve plus à la surface cellulaire qu’à l’intérieur de la cellule elle-même.

SYSTEME GABA

L’acide gamma amino-butyrique (GABA) est le neurotransmetteur inhibiteur le plus important du système nerveux central. Environ un tiers de toutes les synapses de l’encéphale des mammifères sont GABAergiques.
C’est un acide aminé neutre formé dans le cytoplasme neuronal par décarboxylation de l’acide glutamique au moyen de l’enzyme, l’acide glutamique décarboxylase (GAD). L’acide glutamique résulte de la transamination de l’acide alpha-cétoglutarique, un produit intermédiaire du cycle de l’acide citrique ; il s’agit d’une réaction ubiquitaire.

MECANISME D’ACTION PROPREMENT DIT

Le récepteur aux benzodiazépines forme avec le récepteur du GABA-A et le canal chlorique un complexe hétéropentamère constitué de trois classes de sous unité alpha, bêta et gamma identifiées par des méthodes du génie génétique. A coté du domaine qui forme le canal, se trouve l’unité qui représente le récepteur au GABA, et un troisième domaine qui fait fonction de récepteurs aux benzodiazépines (figure 6, page 24).
La fonction principale du complexe consiste à ouvrir le canal fermé au repos. C’est ainsi que deux théories concernant le mécanisme d’action des benzodiazépines ont été énoncées, une ancienne et une nouvelle.
● La théorie ancienne
Bien avant la découverte des récepteurs aux benzodiazépines, on savait, surtout grâce à des études électrophysiologiques, que la fixation des benzodiazépines sur leurs sites récepteurs renforçait la transmission GABAergique.
Les BZD ne semblent pas se substituer au GABA mais ont besoin de la présence de ce neuromédiateur pour entraîner un effet. Elles entraînent un accroissement de l’entrée d’ions chlorures dans la cellule. Elles se fixeraient sur des récepteurs spécifiques, provoquant la translocation d’une protéine ; la GABA-moduline, ce qui permet d’augmenter la fixation du GABA sur son récepteur.
● La théorie actuelle
L’activation des récepteurs GABA-A par les BZD au niveau de leurs sites de liaisons entraîne la transformation stéréo-chimique d’une protéine membranaire (l’ionophore). Celle-ci activée, ne laisse passer que l’ion chlorure suivant son gradient électrochimique. L’entrée massive des ions dans la cellule produit une hyperpolarisation par augmentation du potentiel de membrane. Il en résulte une diminution de l’excitabilité cérébrale et des convulsions d’une part et une réduction de l’anxiété et du stress d’autre part (figure 7).

ACTION DES BZD SUR D’AUTRES SYSTEMES

Systèmes catécholaminergiques et indolaminergiques

Les modifications d’activités de ces systèmes sont probablement secondaires à l’activité GABAergique des benzodiazépines.
On note ainsi :
– une diminution passagère de l’activité noradrénergique centrale qui serait liée aux effets sédatifs des benzodiazépines ;
– une diminution permanente de l’activité sérotoninergique qui serait liée à leurs effets anxiolytiques [4]. Cette action pourrait être une des causes de la diminution des stades 3 et 4 du sommeil à ondes lentes qui est sous la dépendance des neurones sérotoninergiques du raphé médian. L’effet anxiolytique des benzodiazépines serait lié à un contre-balancement de l’action de l’ACTH au niveau des neurones sérotoninergiques du système limbique et de l’hypothalamus ; ces régions étant impliquées dans la régulation de la vie instructive et affective.
Cependant, pour certains, la diminution d’activité du principal noyau noradrénergique du système nerveux central, le locus coeruleus, jouerait un rôle primordial dans les effets anxiolytiques des benzodiazépines [39].

Système de l’adénosine

Ce système pourrait être impliqué dans le mode d’action des benzodiazépines. En effet, PHILLIS et collaborateurs [33] ont émis l’hypothèse selon laquelle le mécanisme d’action des benzodiazépines passerait par l’inhibition de la recaptation cellulaire de l’adénosine.
A l’heure actuelle, il semble que cette inhibition ne soit pas le mécanisme fondamental par lequel les BZD pourraient agir [3].
Néanmoins, la modulation des effets de l’adénosine peut constituer un mécanisme additionnel par lequel les benzodiazépines exercent leurs effets et pourrait expliquer les différences de profil d’activités observées par les différentes benzodiazépines.
Par ailleurs, il existe une corrélation significative entre l’inhibition du recaptage de l’adénosine et celle de la liaison des BZD dans le système nerveux central, par diverses molécules anxiolytiques [40].

Système de l’acétylcholine

Les BZD pourraient également diminuer la libération de l’acétylcholine et donc diminuer le niveau d’éveil que provoque cette substance [31].

Système calcium – calmoduline – protéine kinase

Des travaux récents ont montré que les BZD agissaient à l’intérieur des neurones sur ce système qui transmet à divers mécanismes cellulaires les informations reçues au niveau des récepteurs membranaires [11].

LIGUANDS ENDOGENES DES BENZODIAZEPINES

Liguands agonistes

Les liguands agonistes endogènes ont été proposés pour les récepteurs aux BZD, depuis que des substances chimiques apparentées aux BZD ont été isolées du cerveau d’animaux jamais exposés à ces médicaments, et une immunoréactivité de type benzodiazépinique a été détectée dans les cerveaux humains conservés dans la paraffine 15 ans avant que la première BZD ait été synthétisée.

Liguands antagonistes

Certains produits endogènes, tel l’inhibiteur de fixation du diazépam ou « diazepam binding inhibitor » (DBI) sont également capables de bloquer la fixation des BZD.

Liguands agonistes inverses

Les agonistes inverses produisent de l’anxiété et des convulsions, une action qui a été démontrée pour plusieurs produits, particulièrement des β-carbolines, par exemple, l’acide n-butyl-β-carboline-3-carboxylique (β-CCB).
Outre leurs effets directs, ces substances peuvent bloquer les effets des BZD.

LES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES BZD

Les BZD ont des propriétés pharmacologiques communes : elles sont anxiolytique, sédative et hypnotique, anticonvulsivante, myorelaxante et peuvent avoir un effet amnésiant.

ACTION ANXIOLYTIQUE

Les BZD provoquent un changement des réactions émotionnelles, en particulier elles donnent un certain flegme en face d’une situation angoissante [19].
En expérimentation animale, c’est le changement caractéristique du comportement qui correspond à l’action anxiolytique des BZD chez l’homme. Il s’agit du comportement en situation conflictuelle ou face à une punition.
Le modèle le plus communément utilisé est le test de conflit de GELLER et SEIFTER. Des rats en expérimentation cessent d’appuyer sur un levier permettant d’obtenir de la nourriture dès lors que cette obtention est couplée à l’apparition d’un choc électrique [17].
Les animaux sont conditionnés à pratiquer une tâche déterminée, par exemple appuyer un nombre fois donné, ou à des intervalles de temps fixes, sur un levier afin de recevoir une récompense sous forme de nourriture. Pour calmer leur faim, les animaux apprennent rapidement, pendant la session expérimentale, le programme défini par l’expérimentateur.
En langage de psychologue, la récompense constituée par la nourriture a une action de renforcement positif sur l’appui du levier. Lorsque l’animal s’est adapté au comportement conditionné, on introduit dans la session expérimentale des périodes, en séquences régulières ou irrégulières pendant lesquelles chaque appui sur le levier est à la fois récompensé par la nourriture et puni par un bref choc électrique au niveau de la grille sur laquelle se trouve l’animal.
Ces périodes avec punition sont annoncées par un signal lumineux ou sonore (donc un signal qui indique un danger imminent).
Pendant ces périodes, l’animal se trouve dans une situation de conflit (conflit approche-évitement) ; il peut choisir d’obtenir la nourriture souhaitée au prix d’une punition ou d’y renoncer. Les animaux de contrôle, c’est à dire ceux n’ayant pas reçu des BZD réduisent nettement voire complètement le nombre d’appuis lors des périodes avec punition, c’est à dire leur activité appétitive est inhibée ou affaiblie.
Cependant, lorsque les BZD sont administrées avant la session test, et cela dans une large gamme de doses, le nombre d’appuis durant la période avec punition augmente souvent jusqu’à la fréquence même exécutée pendant la période sans punition.
Cette action des BZD est désignée comme une action anticonflit ou comme une désinhibition des comportements de punitions. Cette action chez l’animal correspond à l’effet anxiolytique des BZD chez l’homme.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES SUR LES BENZODIAZEPINES
I – HISTORIQUE
II – CLASSIFICATION DES BENZODIAZEPINES D’APRES LEUR STRUCTURE CHIMIQUE
II.1 – STRUCTURE GENERALE
II.2 – FAMILLE DES 1-4 BENZODIAZEPINES
II.3 – FAMILLE DES 1-5 BENZODIAZEPINES
II.4 – FAMILLE DES 2-3 BENZODIAZEPINES
II.5 – FAMILLE DES TRIAZOLO-BENZODIAZEPINES
II.6 – FAMILLE DES DIAZOLO-BENZODIAZEPINES
II.7 – FAMILLE DES 1-3 BENZOXAZINES
II.8 – FAMILLE DES 1- 4 THIENODIAZEPINES
III – RELATION STRUCTURE – ACTIVITE
III.1 – EFFET DE LA SUBSTITUTION SUR LE CYCLE BENZENIQUE A
III.2 – MODIFICATION AU NIVEAU DE L’ HETEROCYCLE B
III.3 – MODIFICATION AU NIVEAU DU CYCLE BENZENIQUE C
III.4 – CYCLISATION DES BENZODIAZEPINES
IV – MECANISME D’ACTION DES BENZODIAZEPINES
IV.1 – RECEPTEURS DES BENZODIAZEPINES
IV.1.1 – Mise en évidence des récepteurs
IV.1.2 – Distribution des récepteurs dans le cerveau
IV.1.2.1 – Localisation anatomique
IV.1.2.2 – Localisation membranaire
IV.2 – SYSTEME GABA
IV.2.1 – Récepteurs GABA-A
IV.2.2 – Récepteurs GABA-B
IV.2.3 – Comparaison des sites récepteurs GABA-A et GABA-B
IV.3 – MECANISME D’ACTION PROPREMENT DIT
IV.4 – ACTION DES BENZODIAZEPINES SUR D’AUTRES SYSTEMES
IV.4.1 – Systèmes catécholaminergiques et indolaminergiques
IV.4.2 – Système de l’adénosine
IV.4.3 – Système de l’acétylcholine
IV.4.4 – Système calcium – calmoduline – protéine kinase
IV.5 -LIGUANDS ENDOGENES DES BENZODIAZEPINES
IV.5.1 – Liguands agonistes
IV.5.2 – Liguands antagonistes
IV.5.3 – Liguands agonistes inverses
V – PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES BZD
V.1 – ACTION ANXIOLYTIQUE
V.2 – ACTION ANTICONVULSIVANTE
V.3 – ACTION SEDATIVE ET HYPNOTIQUE
V.3.1 – Action sédative
V.3.2 – Action hypnotique
V.4 – ACTION MYORELAXANTE
V.5 – ACTION AMNESIANTE
VI – PHARMACOCINETIQUE DES BENZODIAZEPINES
VI.1 – ABSORPTION
VI.1.1 – Voie orale
VI.1.2 – Voie rectale
VI.1.3 – Voie intramusculaire
VI.1.4 – Voie intraveineuse
VI.2 – DISTRIBUTION
VI.3 – METABOLISME
VII – INDICATIONS DES BENZODIAZEPINES
VIII – EFFETS SECONDAIRES ET CONTRE-INDICATIONS
VIII.1 – EFFETS SECONDAIRES DES BZD
VIII.2 – CONTRE-INDICATIONS DES BZD
IX – POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
X – INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
XI – REGLES DE PRESCRIPTION DES BENZODIAZEPINES
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I – INTRODUCTION
II – MATERIEL ET METHODE
II.1 – CADRE D’ETUDE
II.2 – MATERIEL
II.3 – METHODE D’ETUDE
III – RESULTATS
III.1 – LES INDICATIONS DES BENZODIAZEPINES
III.2 – LES BZD PRESCRITES EN PREMIERE INTENTION
III.3 – LE NOMBRE DE PRISES DE MEDICAMENTS PAR UNITE DE TEMPS
III.4 – DUREE DE TRAITEMENT
III.5 – REPARTITION DES PRESCRIPTIONS SELON LES MOMENTS DE PRISES DES BZD
III.6 – RAISONS DU CHOIX DES MEDICAMENTS PRESCRITS
III.7 – LES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES BZD CITEES PAR LES MEDECINS
III.8 – CRAINTES LORS DE LA PRESCRIPTION DES BZD
III.9 – EXISTENCE OU NON D’UNE DUREE LIMITE D’UTILISATION DES BZD
III.10 – PROBLEMES RAPPORTES PAR LES PATIENTS DANS LA PRESCRIPTION DES BZD
III.11 – CONNAISSANCE DE LA PART DES MEDECINS SUR LES BZD UTILISEES POUR SE DROGUER SUR LES BENZODIAZEPINES
III.13 – SUGGESTIONS DES PRESCRIPTEURS POUR PARFAIRE LA FORMATION
III.14 – NOMBRE DE RUPTURES DES BZD CITEES PAR LES MEDECINS
III.15 – MOYENNE DES RUPTURES PAR AN
III.16 – AVIS DES MEDECINS SUR L’EXISTENCE OU NON D’UNE POLITIQUE PHARMACEUTIQUE NATIONALE
III.17 – DEGRE DE SATISFACTION PAR RAPPORT A CETTE POLITIQUE
IV- DISCUSSION
CONCLUSION GENERALE
REFERENCES

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