ECHAPPEMENT DES CANCERS AU SYSTEME IMMUNITAIRE

ECHAPPEMENT DES CANCERS AU SYSTEME IMMUNITAIRE

 Les Mécanismes d’échappement élaborés par la tumeur
 

Pouvoir immunogène faible des tumeurs et détournement de la réponse immunitaire

Les antigènes des tumeurs possèdent un faible pouvoir immunogène, c’est-à-dire qu’ils suscitent peu l’activation des cellules immunocompétentes. La faiblesse du pouvoir immunogène est corrélée aux caractéristiques des antigènes associés aux tumeurs spontanées (Monnet, 2002). Certaines tumeurs spontanées ne possèdent pas suffisamment d’antigènes extra cellulaires. D’autre part, on sait que les antigènes tumoraux sont, pour l’essentiel, des antigènes du soi. La tolérance au soi, même au « soi-modifié », va empêcher la survenue d’une réponse immunitaire efficace lors de l’apparition de la tumeur. L’absence d’un fort signal de danger contribue en effet à la capacité des tumeurs nouvellement formées à échapper à la reconnaissance par le système immunitaire (Whiteside, 2006).
L’échappement résulte donc à la fois d’une faible stimulation des cellules T et aussi du fait que les cellules tumorales ne procurent que peu de cibles pour les lymphocytes T spécifiques de la tumeur : (Whiteside, 2006 ; Broghammer et Ratliff, 2002) – sous expression des molécules de classe I, – sous-expression des antigènes tumoraux, – variabilité des antigènes de surface (mutation d’une cellule et apparition de nouveaux clones, ce qui nécessite une adaptation du système immunitaire), – sous expression des molécules de co-stimulation (qui sont nécessaires à l’interaction avec les lymphocytes T cytotoxiques) ainsi que des molécules d’adhésion.
De plus, certaines tumeurs ont la capacité de sécréter des antigènes tumoraux dans le milieu circulant, spontanément ou à la suite d’une lyse tumorale. Cela stimule les cellules immunitaires qui les rencontrent, et entraîne une cascade de réactions avec formation d’immuns complexes (complexes antigène/anti-corps) capables d’activer le complément. Cela épuise en vain les cellules immunitaires car il n’y a pas de cellules à détruire, et l’attaque cytotoxique du complément a lieu à distance de la tumeur (D’après Levy JP, dans Monnet, 2000).
Enfin selon la composition du tissu conjonctif entourant la tumeur (le stroma), celui-ci va participer plus ou moins au camouflage de la tumeur. Ainsi, le stroma, constitué d’un assemblage de fibres de collagène, forme un tissu fibro-hyperplasique qui va engainer la tumeur dans une coque fibreuse et lui permettre, en bloquant les cellules immunitaires en périphérie du tissu tumoral, d’échapper à celles-ci (Magnol et Apache, 1983).

 Altérer le fonctionnement du système immunitaire

Les tumeurs vont interférer directement avec le système immunitaire, et ce par deux moyens : elles vont libérer des facteurs qui modulent la fonction immunitaire (modulation de la réponse ou orientation vers l’induction de cellules T suppressives), ou vont induire l’apoptose des cellules immunitaires (Whiteside, 2006 ; Broghammer et Ratliff, 2002 ).Ainsi la cellule cancéreuse peut détruire ou inactiver les cellules effectrices par la sécrétion de molécules solubles (cytokines ou formes solubles de récepteurs) : notamment TGFβ et IL-10, mais aussi ROS, enzymes, et ligands inhibiteurs tels que FasL ou TRAIL. Ces substances peuvent être libérées par la tumeur elle-même ou par les cellules du tissu environnant. Un des systèmes illustrant le mieux ce phénomène est celui de Fas/FasL. Brièvement, la molécule Fas, lorsqu’elle est stimulée par son ligand FasL, induit un message de mort cellulaire activée qualifié d’apoptose. La molécule Fas est exprimée sur de nombreuses cellules y compris les lymphocytes T. L’expression d’un FasL fonctionnel a été démontrée sur les cellules tumorales de carcinome colique, d’hépatome,Les Mécanismes d’échappement élaborés par la tumeur de mélanome ou de lymphome. De ce fait, les lymphocytes infiltrant la tumeur sont détruits par apoptose, alors que la tumeur elle-même est souvent au moins partiellement résistante à la voie d’apoptose Fas-dépendante (Costello et al., 1999, Whiteside, 2006). D’après Whiteside (2002) des microvésicules supposées dérivées des cellules tumorales et contenant une forme membranaire biologiquement active de FasL, seraient présentes dans le sérum des patients cancéreux, notamment les patients atteints de cancers de la tête et du cou, de carcinomes ovariens, et de mélanomes. Ces structures seraient capables d’induire l’apoptose des lymphocytes Fas+ à distance du site de la tumeur.Les effets immunosuppresseurs induits par la tumeur sont visibles localement : par exemple parmi les TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes), on trouve essentiellement des LT mémoire. Par comparaison avec la population de lymphocytes circulants (PBM : Peripheric Blood Monocytes) ou de lymphocytes mis en évidence dans des tissus à distance de la tumeur, les TIL se sont révélés peu ou pas réactifs aux stimuli traditionnels. Ils sont capables de sécréter des cytokines, mais le profil de synthèse est anormal par rapport aux cellules T normales : ils sont incapables de produire de l’IL-2 et n’expriment plus le récepteur à l’IL-2 (Lopez et al., 1998). De plus un déséquilibre dans les cytokines produites localement a été émis en évidence : une pauvreté en cytokines orientant vers une voie Th1 (IL-2, IFN-γ, et IL-12) et l’augmentation des cytokines T-reg (cellules T régulatrices) va orienter préférentiellement les lymphocytes T vers une voie Th2 moins efficace, ou vers un phénotype fonctionnel T-reg (chez un patient normal, on devrait trouver une population mixte type 1/type 2) (Whiteside, 2006).
Au niveau systémique on rencontre aussi des altérations des cellules T spécifiques des antigènes tumoraux et des cellules NK : celles-ci montrent une diminution de l’expression de la chaîne ζ du groupement CD3 et une diminution de la réponse aux antigènes in vitro, chez les patients cancéreux. En outre on a constaté que les lymphocytes T circulant avaient une sécrétion de cytokines modifiée ou une fonction altérée chez les cancéreux. Ainsi l’expression de la chaîne ζ de CD3 peut être un marqueur d’immunocompétence et les patients qui l’exprimeraient seraient plus susceptibles de répondre au traitement mis en place (Whiteside, 2006).

Les Lymphocytes T régulateurs

Il est aussi logique d’impliquer dans cette défaillance de système immunitaire, les systèmes régulateurs des réactions immunologiques tels que les lymphocytes T suppresseurs. Dans les années 70, on a constaté que ces cellules T suppressives, aujourd’hui connues sous le nom de cellules T régulatrices (T-reg), avaient un impact sur la progression du cancer dans les modèles tumoraux expérimentaux. Ils auraient un effet suppresseur de l’immunité antitumorale, qui serait spécifique de la tumeur, ainsi qu’un effet suppresseur de l’immunité dirigée contre les antigènes du soi. De plus il a été démontré que ces lymphocytes T-reg s’accumulaient au sein des tumeurs en croissance. Suite à cette découverte, de nombreuses études ont été lancées ; les marqueurs cellulaires ont alors été identifiés, et les cellules T CD4+ CD25+ ont été référencées comme les cellules T-reg naturelles (Orentas et al., 2006).L’identification de ces T-reg a permis d’expliquer pourquoi une tumeur très immunogène pouvait progresser malgré l’existence concomitante d’une immunité dirigée à son encontre. Des chercheurs ont même démontré que le cyclophosphamide pouvait augmenter la réponse immunitaire dirigée contre les tumeurs expérimentales, en ciblant apparemment la population de cellules suppressives. Dans certains modèles expérimentaux, il a même été possible d’induire le rejet de tumeur en associant un traitement au cyclophosphamide suivi de l’administration de cellules T ayant été préalablement sensibilisées aux cellules tumorales.

Les défaillances du système immunitaires compétent

Les T-reg exercent un effet suppresseur à la fois contre l’immunité acquise et l’immunité innée. Ils inhibent la création et l’expansion d’une réponse immunitaire cellulaire dirigée contre la tumeur, résultant en une diminution des lymphocytes B et T réactifs à la tumeur. Les T-reg sont capables de supprimer la prolifération des cellules T CD4+ et des T CD8+ par simple contact, et de façon non « antigène-spécifique ». La suppression de la prolifération des CD4+ serait médiée par une inhibition de la sécrétion d’IL-2., qui affecterait également la prolifération des cellules CD8+. Les T-reg pourraient aussi inhiber l’immunité antitumorale en empêchant la création d’un répertoire de cellules T effectrices ayant une forte avidité vis-à-vis de la tumeur. De même ils agissent sur le répertoire de cellules B en empêchant la stimulation des cellules B anergiques dirigées contre le soi par les LT auxiliaires, et en ayant la capacité de lyser les cellules B présentant leur AG par une molécule du CMH de classe II. De plus ils ont la capacité d’affecter les fonctions des cellules immunitaires effectrices, notamment en inhibant l’infiltration des CD8+ au sein de la tumeur. Ils inhiberaient également l’effet cytolytique de ces cellules T CD8+, des cellules NK et des cellules NKT. Enfin, ils seraient aussi capables d’inhiber la sécrétion de cytokines par un grand nombre de cellules immunitaires (Orentas et al., 2006).Ainsi, inhiber la population de cellules T-reg semble nécessaire pour obtenir une immunothérapie antitumorale efficace.

Autres mécanismes immunitaires en faveur de la progression tumorale

Plusieurs autres phénomènes intervenant dans la réaction immunitaire vont favoriser le développement tumoral.Les lymphocytes B produisent des anticorps spécifiques des antigènes tumoraux. Si certains sont bénéfiques et induisent une activation du complément lors de leur fixation à l’antigène, d’autres vont participer à un phénomène appelé « facilitation immunologique ». Ce phénomène est lié à la présence d’anticorps dits « bloquants », qui vont se fixer à l’antigène sans entraîner de réaction immunitaire : d’une part ces anticorps sont non protecteurs, mais en plusils favorisent le développement tumoral en masquant les antigènes tumoraux (Monnet, 2002).
Il a aussi été supposé que les TILs synthétiseraient des cytokines et des facteurs de croissance qui seraient nécessaires à la croissance tumorale. Ainsi les TILs recrutés, activés par les signaux de dangers locaux seraient une source de facteurs trophiques pour la tumeur et échoueraient finalement à exercer leur action antitumorale (Whiteside, 2006).

Table des matières

LISTE DES ABREVIATION
INDEX DES TABLEAUX ET FIGURES
INTRODUCTION
1ERE PARTIE : L’IMMUNITE ANTITUMORALE ET SES IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES
I MISE EN EVIDENCE D’UNE INTERACTION TUMEUR-SYSTEME IMMUNITAIRE
1 Stabilisation de la croissance des tumeurs et régressions spontanées
2 Mise en évidence d’une réponse immune anti-tumorale au sein de la tumeur
3 Le concept d’immunosurveillance
II LES DIFFERENTS MECANISMES IMPLIQUES
1 Immunité innée
1.1 Les cellules phagocytaires : macrophages et neutrophiles
1.2 Le complément
1.3 Les cellules Natural Killer
2 L’immunité acquise
2.1 Réponse immune à médiation humorale
2.2 Réponse immune à médiation cellulaire
3 Mécanismes intervenant à la fois dans les immunités innées et acquises
3.1 Rôle des cytokines dans l’immunosurveillance
3.2 Les IKDC : Interféron-producing killer dendritic cells
4 Bilan : induction d’une réponse immune de rejet tumoral
III ECHAPPEMENT DES CANCERS AU SYSTEME IMMUNITAIRE
1 Compétence immunitaire et cancer
2 Les Mécanismes d’échappement élaborés par la tumeur
2.1 Pouvoir immunogène faible des tumeurs et détournement de la réponse immunitaire
2.2 Altérer le fonctionnement du système immunitaire
3 Les défaillances du système immunitaires compétent
3.1 Les Lymphocytes T régulateurs
3.2 Autres mécanismes immunitaires en faveur de la progression tumorale
3.3 Inflammation et cancer
3.4 Sélection des cellules peu immunogènes par le système immunitaire
IV L’IMMUNOTHERAPIE ANTICANCEREUSE
1 Immunothérapie passive
1.1 Spécifique : thérapie à base d’anti-corps monoclonaux
1.2 L’administration de cellules immunitaires
2 Immunothérapie active
2.1 Immunothérapie non spécifique
2.1.1 Avec des bactéries ou des composants bactériens
2.1.2 Par injection de cytokines recombinantes
2.2 Immunothérapie spécifique : la vaccination anti-tumorale
2.2.1 Principe
2.2.2 Nature de l’agent vaccinal
2.2.3 Support utilisé pour la présentation des antigènes
2.2.4 Bilan : choix de la technique vaccinale et résultats
3 Les antigènes tumoraux
3.1 Caractéristiques d’un gène codant pour un antigène de rejet tumoral potentiel
3.2 Les différents antigènes tumoraux
3.2.1 Les antigènes partagés avec le soi
3.2.2 Les antigènes spécifiques de la tumeur
3.3 Les techniques de mise en évidence des antigènes tumoraux
3.3.1 Approche génétique
3.3.2 Approche biochimique
3.3.3 Immunologie inverse
4 S’opposer aux mécanismes d’échappement tumoral
2EME PARTIE : ETUDE COMPARATIVE DES TUMEURS VESICALES DU CHIEN ET DE L’HOMME
I. CARACTERISTIQUES D’UN BON MODELE ANIMAL
II. EPIDEMIOLOGIE, IMPORTANCE
1 Chez l’homme
2 Chez le chien
III. ETIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUES
1 Facteurs extrinsèques
1.1 Le tabagisme
1.2 La profession
1.3 Les infections urinaires chroniques
1.4 Autres facteurs
2 Facteurs intrinsèques
2.1 Le sexe
2.2 Le nombre d’enfants
2.3 L’origine ethnique / la race de chien
2.4 Les cancers de la vessie familiaux
2.5 L’âge
2.6 L’obésité
IV. TYPES HISTOLOGIQUES ET CLASSIFICATIONS
1 Les types histologiques fréquemment rencontrés
2 Classification TNM des tumeurs vésicales
2.1 Définition
2.2 Fréquence des différents stades
3 Classification / grading des tumeurs vésicales
3.1 Définition
3.2 Grades les plus fréquemment rencontrés
V. LES CARACTERISTIQUES MORPHOLOGIQUES ET ARCHITECTURALES DES TUMEURS VESICALES
1 Localisations préférentielles des tumeurs
2 Architecture des tumeurs vésicales
VI. COMPORTEMENT BIOLOGIQUE
1 Localisation et fréquence des extensions locorégionales et des métastases
2 Facteurs de progression et de pronostic
2.1 Chez l’homme
2.2 Chez le chien
VII. ANOMALIES MOLECULAIRES COMMUNES
1 Altération du gène suppresseur de tumeur p53
2 Les facteurs pro-angiogéniques et facteurs de croissance
3 Surexpression de la cyclooxygénase-2 (COX-2)
VIII. REPONSES AUX TRAITEMENTS CONVENTIONNELS
1 Chez l’homme
1.1 Traitement des cancers superficiels de la vessie
1.1.1 Résection transurétrale vésicale (RTUV)
1.1.2 Traitements adjuvants à la résection transurétrale vésicale
1.1.3 La cystectomie
1.2 Cancer infiltrant de la vessie, et cancer métastasé
1.2.1 Traitement chirurgical
1.2.2 Chimiothérapie peri-opératoire dans le cadre d’une cystectomie radicale
1.2.3 Alternatives à la cystectomie radicale
1.2.4 Cas des tumeurs non résécables, et métastasées
1.3 Les nouvelles approches thérapeutiques
1.4 Tableau récapitulatif du choix du traitement en fonction du stade TNM
2 Chez le chien
2.1 Traitement chirurgical
2.1.1 Cystectomie partielle
2.1.2 Cystectomie complète
2.2 Traitement médical utilisant des drogues anti-cancéreuses
2.2.1 La chimiothérapie intravésicale
2.2.2 Traitement médical au piroxicam
2.2.3 La chimiothérapie systémique 2.3 La radiothérapie
IX. BILAN
3EME PARTIE : L’IMMUNOTHÉRAPIE DANS LE TRAITEMENT DES TUMEURS VESICALES
I. PARTICULARITES IMMUNOLOGIQUES DES CANCERS DE LA VESSIE
II. IMMUNOTHERAPIE PASSIVE DANS LE TRAITEMENT DES CANCERS SUPERFICIELS DE VESSIE
1 Anticorps monoclonaux
2 Cellules immunitaires
III. IMMUNOTHERAPIE ACTIVE DANS LE TRAITEMENT DES CANCERS SUPERFICIELS DE VESSIE75
1 Agents stimulants d’origine non humaine
1.1 Etude de la BCG thérapie
1.1.1 Principe
1.1.2 Résultats / critères d’utilisation.
1.1.3 Inconvénients / limites
1.2 Autres études
1.2.1 L’hémocyanine de patelle
1.2.2 Principaux autres agents étudiés
2 Cytokines
2.1 Interférons
2.2 Interleukine 2
2.3 Interleukine 12
2.4 Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)
3 Thérapie immunogénique
IV. ETUDE PARTICULIERE DE LA VACCINATION ANTI-TUMORALE
1 Les principaux antigènes tumoraux des tumeurs vésicales chez l’homme
1.1 Expression des antigènes du mélanome (MAGE)
1.2 Expression des gènes New York Esophageous 1 (NY-ESO-1) et du L antigène 1 (LAGE-1)
1.3 Expression des antigènes B (BAGE)
1.4 Autres antigènes mis en évidence
1.4.1 Etude particulière de p53
1.4.2 Etude particulière de KIAA0205
1.4.3 Autres antigènes
2 Essais de vaccination déjà réalisés chez l’homme et résultats
3 Discussion et perspectives
V. L’IMMUNOTHERAPIE DANS LE TRAITEMENT DES TUMEURS VESICALES CHEZ LE CHIEN
4EME PARTIE : SYNTHESE : ETUDE DU CHIEN COMME MODELE D’ETUDE POSSIBLE POUR LA VACCINATION ANTITUMORALE
I. NECESSITE D’UN NOUVEAU MODELE ET INTERET DU CHIEN
1 Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des cancers de la vessie chez l’homme
2 Limites des modèles murins et intérêt du chien comme modèle d’étude
II. SIMILITUDES DES CANCERS DE LA VESSIE HOMME/CHIEN ET PERSPECTIVES
III. ANTIGENES SPECIFIQUES DES TUMEURS VESICALES DECRITS CHEZ LE CHIEN
1 Mise en évidence d’un antigène commun à l’homme et au chien, reconnu par l’anticorps monoclonal de rat RS-11
2 Expression de la glycoprotéine associée aux tumeurs 72 : TAG 72
3 Expression des cytokératines 7 et 20, et de l’uroplakine III
4 Expression de la protéine p53
IV. ETUDES DE VACCINATION ANTITUMORALE DEJA REALISEES CHEZ LE CHIEN
V. APPLICATION PRATIQUE
1 Sélection des candidats
1.1 Qui dépister ?
1.2 Avec quels outils pourrait-on dépister ? Et poser un diagnostic ?
1.2.1 Suspicion : Analyse urinaire
1.2.2 Visualiser la masse
1.2.3 Diagnostic de certitude : analyse histologique Æ description des différentes techniques
1.3 Choix des candidats
2 Exérèse chirurgicale de la masse
3 Préparation des vaccins canins à base de cellules dendritiques
3.1 Choix de l’antigène
3.2 Obtention de cellules dendritiques canines à partir des cellules mononucléées du sang périphérique
3.3 Les différentes méthodes utilisables pour charger les cellules dendritiques avec les antigènes tumoraux
4 Protocole de vaccination
5 Méthode d’évaluation de la réponse au traitement
VI. SYNTHESE
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE

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