Echappement à la réponse immunitaire innée

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Acquisition de l’infection

Les papillomavirus humains peuvent se transmettre de trois manières différentes :
● Transmission par contact direct :
Via la transmission sexuelle. Les HPV génitaux sont présents dans les sécrétions génitales mais aussi dans les poils pubiens. Les infections externes peuvent donc migrer dans un second temps au niveau du col de l’utérus. L’infection est ainsi possible même sans pénétration, expliquant l’absence de protections des préservatifs (6) (7).
Chez l’homme la prévalence de l’infection est située entre 20 et 80% selon les études. Les prévalences sont très variables d’une étude à l’autre comme le souligne une méta-analyse publiée en 2006 (8).
● Contamination indirecte :
Elle s’effectue via des surfaces ou des linges contaminés : ceci étant possible par la grande résistance du virus via sa capside. La durée exacte de survie du virus sur une surface inerte n’est pas connue à ce jour (9).
● Transmission verticale :
Au moment de l’accouchement par voie basse le passage d’un papillomavirus peut entraîner une papillomatose laryngée juvénile.
Il est à noter que les HPV ne sont pas transmis par voie sanguine.

Cycle viral

Comme nous l’avons vu, le tropisme des papillomavirus est strictement épithélial. La réplication ne peut donc s’effectuer que dans les cellules des épithéliums stratifiés.
Le virus pénètre dans l’épithélium et en infecte les cellules basales puis le cycle viral suit la différenciation de l’épithélium. Le virus progresse vers la surface de l’épithélium à la faveur de la différenciation de celui-ci. Il n’y a pas de phénomène de migration active du virus.
La figure suivante en illustre le déroulement :
Les étapes du cycle viral sont décrites ci-dessous :

Attachement du virus, liaison au récepteur

L’attachement du virus à la cellule cible est permis par la reconnaissance d’un antigène présent à la surface du virus (protéine L1 de la capside) par un récepteur de surface de la cellule cible. Cette partie n’est pas encore parfaitement connue. Ce rôle pourrait être joué par l’intégrine alpha 6 beta 4 qui a une expression majoritaire dans les kératinocytes basaux de l’épithélium et pourrait expliquer le tropisme d’HPV pour les kératinocytes épithéliaux.

Entrée et décapsidation

L’entrée du virus au sein de la cellule hôte se réalise par endocytose (une partie de la membrane cellulaire entoure complètement une particule virale et l’internalise dans la cellule). Une fois à l’intérieur le virus perd les protéines l’entourant jusque là, ce processus se nomme la décapsidation. Il n’est ainsi plus protégé par les protéines qui l’entouraient.
Le génome viral pénètre ensuite dans le noyau de la cellule hôte et peut alors créer plusieurs types d’infection :
● Infection latente ou phase non productive :
Le virus pénètre au niveau des cellules basales sans expression des gènes dans les cellules de l’épithélium, ce dernier apparaît alors comme sain.
● Infection productive ou phase productive :
Le virus se réplique sans s’intégrer au génome de la cellule hôte, permettant ainsi sa propagation.
● Infection transformante :
Le génome viral s’intègre cette fois au génome de la cellule infectée. Le clivage de la molécule circulaire d’ADN viral lors de son intégration dans le génome de la cellule infectée se réalise le plus souvent au niveau de E2, perturbant ainsi la continuité de ce gène.
E2 exerce un rôle de répression sur E6 et E7. Lors du clivage cette répression est levée, conduisant à l’hyper expression de ces derniers.
E6 et E7 sont des gènes favorisant la transformation tumorale des cellules épithéliales. En effet, E6 entraîne une dégradation du gène suppresseur de tumeur p53, et E7 interagit avec pRB qui appartient à une famille de gènes suppresseurs de tumeurs régulant le cycle cellulaire (10).
Ainsi, une diminution de l’expression de E2 et une augmentation de l’expression de E6/E7 témoigne de l’intégration virale. Ce dernier type d’infection est nécessaire pour la carcinogénèse, et ne se produit que pour les HPV à haut risque oncogène.

Relargage des virions nouvellement formés

Enfin, les cellules chargées de virions desquament et se lysent à la surface de l’épithélium ce qui permet la diffusion du virus. Dans le cas d’une infection du col de l’utérus, ces cellules sont facilement repérables sur les frottis cervico-utérins : il s’agit des koilocytes. Le koilocyte est le nom de la cellule malpighienne ayant subi une koïlocytose. La koïlocytose est l’ensemble des modifications cellulaires engendrées par l’infection d’un papillomavirus humain.

Réponse immune

Fonctionnement normal

Réponse immunitaire innée

La première ligne de défense contre un agent infectieux est représentée par la réponse immunitaire innée. Il s’agit d’une réponse immédiate n’engendrant pas de mémoire immunitaire. Elle met en jeu de multiples processus (barrière épithéliale, phagocytose, signaux de danger, réponse inflammatoire) et de nombreux types cellulaires (macrophages, cellules dendritiques, mastocytes, cellules NK). La mise en place de cette réponse est déclenchée par la reconnaissance de déterminants associés aux pathogènes : les Pathogen associated Molecul Patterns (PAMPS). Ces motifs sont reconnus par des récepteurs internes et de surface, notamment les Toll-Like receptors (TLRS) qui une fois activés entraînent la production de cytokines pro inflammatoires et d’interféron de type 1.

Réponse immunitaire adaptative

• Réponse à médiation cellulaire
Les cellules dendritiques présentatrices d’antigènes (CPA) immatures, sont attirées par les chémokines produites par les macrophages et les cellules épithéliales, et prennent en charge l’antigène viral.
Elles se transforment alors en cellules dendritiques matures et migrent vers les ganglions lymphatiques afin de présenter les antigènes aux lymphocytes T(LT) qui une fois activés, prolifèrent et se différencient. Les lymphocytes CD4 jouent un rôle dans l’activation des macrophages, des lymphocytes cytotoxiques (CD8), des lymphocytes B et la régulation de la réponse immune.
Les lymphocytes T CD8 migrent vers les épithéliums infectés et détruisent les kératinocytes, hôtes d’HPV.
• Réponse à médiation humorale
La réponse humorale se traduit par la prolifération et la différenciation de lymphocytes B (stimulés par les LT CD4 helpers) et la production d’anticorps (AC) immunoglobulines A (IgA) et immunoglobulines G (IgG) dirigées contre les protéines de capside L1 et L2. Les anticorps se fixent aux particules virales, formant des complexes immuns, ce qui favorise le travail de phagocytose.

Altération du fonctionnement

Echappement à la réponse immunitaire innée

L’HPV présente un cycle viral intra épithélial, peu lytique avec une faible production de protéines virales et un relargage de virions uniquement en surface de l’épithélium ce qui expose peu le virus au système immunitaire. La production de cytokines pro inflammatoires est donc peu ou pas stimulée, ce qui entraîne un état de tolérance immunitaire.
L’expression des protéines E6 et E7 par le virus altère l’activation de la voie du Toll-Like receptors 9 (TLR9), inhibant ainsi l’activation de la réponse immunitaire innée.

Découplage de la réponse immunitaire innée et adaptative

• ·Inhibition du recrutement des cellules présentatrices d’antigène
Les précurseurs des CPA sont recrutés lors d’une réaction inflammatoire, sous la dépendance de cytokines. Une des cytokines, MIP 3 alpha, qui permet le recrutement des CPA est produite dans les kératinocytes épidermiques. Les cellules infectées par le virus qui expriment E6 et E7 produisent moins de MIP 3 alpha. Cela induit une baisse du recrutement des CPA.
• Altération de la voie de signalisation de l’interféron
Les interférons ont des activités antivirales, antiprolifératives et anti angiogéniques mais font aussi le lien entre réponse innée et adaptative. L’expression d’E6 et d’E7 altère ce lien et constitue alors un mécanisme d’échappement à la réponse immunitaire.
• Altération de la présentation antigénique
Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I a un rôle de présentation des antigènes viraux aux LTCD4 par les CPA. L’expression d’E7 réprime la formation du CMH de classe I et constitue également un mécanisme d’échappement.

Complications de l’infection à HPV

Plus de 70% des hommes et des femmes seront exposés au moins une fois aux HPV et cela particulièrement au début de leur vie sexuelle. Si les infections sont le plus souvent latentes et disparaissent spontanément grâce à la clairance virale, d’autres persistent et se compliquent entraînant ainsi des pathologies néoplasiques.
Il s’agit de l’infection sexuellement transmissible (IST) la plus fréquente au monde (près de 290 millions de femmes sont concernées) (11).
Le papillomavirus humain est responsable de nombreuses pathologies, néoplasiques ou non, représentées sur ce graphique.
En 2015 il a été dénombré environ 6 300 cas de cancers dus aux HPV en France. Les cancers du col de l’utérus, de l’anus, et de l’oropharynx sont les principaux cancers HPV induits (12).
Les femmes sont les plus touchées, avec 2 900 cas de cancers du col de l’utérus par an en France. Néanmoins, près d’un tiers de ces cancers touche les hommes : le cancer de l’oropharynx, (plus de 1 000 nouveaux cas par an en France), le cancer de l’anus (360 cas) et les cancers du pénis (13).
La proportion de cancers attribuables à HPV s’élève à 2,9% pour les femmes et 0,9% pour les hommes.
Le tableau suivant regroupe le nombre de cancers possiblement HPV induits et la proportion de cas attribuables à ce dernier.

Distribution des HPV responsables

Les HPV sont classés selon leur pouvoir oncogène :
● Les papillomavirus à haut risque oncogène (HPV HR) : 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58, 39, 51, 56, 59 responsables de lésions dysplasiques, carcinomes in situ et cancers invasifs.
● Les papillomavirus à bas risque oncogène (HPV BR) : 6, 11, 13, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 81, 89 engendrant des lésions bénignes et des dysplasies de bas grade.
Concernant les HPV à haut risque oncogène, potentiellement pourvoyeurs de cancers, HPV 16 et 18 sont à eux deux responsables de 75% des cancers du col utérin et de 57% des néoplasies intra épithéliales de grade 2 et 3 (14).
HPV 16 est responsable de la majorité des cancers de l’anus, des dysplasies vulvaires de haut grade et des cancers de l’oropharynx (15).
HPV 16, 18, 31 et 33 favorisent la transformation d’une lésion de bas grade en haut grade (16). En 2006, une étude a été réalisée en France sur la distribution des types d’HPV (EDITH). Il y a été mis en évidence que dans les cancers invasifs du col de l’utérus, HPV 16 avait le taux de prévalence le plus élevé (73%) suivi d’HPV 18 (19%), 31 (7%) et 33 (4%).
La prévalence globale des HPV dans les lésions épithéliales de haut grade était de 98,2%, et HPV 16 était là encore le génotype le plus fréquent (62%,) suivi des HPV 31 (15%), 33 (12%), et 52 (9%).
La distribution dans les lésions de bas grade était différente, HPV 66 étant le sous-type le plus fréquent avec une prévalence de 25%, suivi de HPV 16 (21%). La prévalence globale d’HPV était de 98,2% pour ces lésions.
Pour finir, pour les condylomes acuminés externes, la prévalence des HPV était de 98,8%. HPV 6 était le plus fréquemment retrouvé (68% des cas) suivi d’HPV 11 (16%), 16 (9%) et 51 (8%). HPV 6 et 11 étaient ainsi responsables de 85% des condylomes Ano génitaux (17).
A noter : La prévalence globale (pour les quatre types de lésions étudiées) des HPV étaient de 97,1 % et la prévalence des infections multiples, c’est-à-dire impliquant différents types d’HPV, étaient de 22%. Une même infection à HPV pouvait associer des HPV à haut et bas risques oncogènes (18).

Table des matières

I. Généralités
A. Structure des papillomavirus
B. Classification des papillomavirus
C. Acquisition de l’infection
D. Cycle viral
1. Attachement du virus, liaison au récepteur
2. Entrée et décapsidation
3. Expression des gènes viraux et amplification du génome
4. Relargage des virions nouvellement formés
E. Réponse immune
1. Fonctionnement normal
a) Réponse immunitaire innée
b) Réponse immunitaire adaptative
2. Altération du fonctionnement
a) Echappement à la réponse immunitaire innée
b) Découplage de la réponse immunitaire innée et adaptative
II. Complications de l’infection à HPV
A. Distribution des HPV responsables
B. Le cancer du col de l’utérus
1. Epidémiologie
2. Facteurs de risque
3. Histoire de la maladie
4. Symptomatologie
5. Dépistage
a) Entre 25 et 30 ans
b) Entre 30 et 65 ans
6. Prise en charge
a) Les lésions pré-cancéreuses
b) Le cancer du col de l’utérus
C. Cancer de la vulve
1. Epidémiologie
2. Histoire de la maladie
3. Prise en charge
D. Cancer du vagin
1. Epidémiologie
2. Histoire de la maladie
3. Prise en charge
E. Cancer de l’anus
1. Epidémiologie
2. Histoire de la maladie
3. Prise en charge
F. Cancer de l’oropharynx
1. Epidémiologie
2. Histoire de la maladie
3. Traitement
G. Cancer du pénis
1. Epidémiologie
2. Histoire de la maladie
3. Prise en charge
H. Condylomes
1. Epidémiologie
2. Histoire de la maladie
3. Prise en charge
I. Papillomatose respiratoire récurrente
1. Epidémiologie
2. Histoire de la maladie
3. Prise en charge
III. Vaccination
A. Types de vaccin
B. 2. Schémas vaccinaux
1. Concernant les jeunes filles
2. Concernant les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes
3. Concernant les jeunes garçons
C. Efficacité
1. Données d’efficacité chez la femme
2. Données d’efficacité chez l’homme
D. Risques et sécurité
E. Recommandations
1. En France
a) Concernant les jeunes filles
b) Concernant les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes
c) Concernant les jeunes garçons
2. A l’étranger
F. Acteurs de la vaccination
1. Protection maternelle infantile
2. Pédiatrie
3. Médecins généralistes
G. Couverture et objectifs
1. Objectifs de couverture vaccinale
2. Couverture actuelle en France
a) Concernant les jeunes filles
b) Concernant les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes
IV. Objectifs de l’étude
A. Objectif principal
B. Objectif secondaire
MATERIELS ET METHODE
I. Type d’étude
II. Critères d’inclusion
III. Critères d’exclusion
IV. Population étudiée
V. Elaboration et diffusion du questionnaire
VI. Recueil des données
VII. Analyse statistique
RESULTATS
I. Caractéristiques de la population répondante
A. Genre
B. Âge de la population
C. Mode d’exercice
D. Mode d’activité
E. Durée d’installation
F. Enseignement
G. Formation en gynécologie
H. Fréquence des consultations de gynécologie
I. Fréquence des consultations de pédiatrie
II. Analyse des réponses au questionnaire
A. Score global
B. Généralités
1. Question numéro 11 : Nombre de génotypes d’HPV différents
2. Question numéro 12 : HPV à haut potentiel oncogène
3. Question 13 : Transmission du HPV
4. Question 14 : Pathologies HPV induites
5. Score total section 1 : Généralités
C. Oncogenèse
1. Question 15 : Nombre de cancers HPV induits
2. Question 16 : Nombre de cancers du col de l’utérus
3. Question 17 : Pourcentage de néoplasies du col de l’utérus induit par le HPV
4. Question 18 : Conséquences du traitement des lésions précancéreuses
5. Question 19 : Cancers de l’anus liés à l’HPV
6. Question 20 : Cancers ORL HPV induits
7. Score total section 2 : Oncogénèse
D. Vaccination
1. Question 21 : Vaccination des jeunes filles
2. Question 22 : Dépistage du cancer du col de l’utérus
3. Question 23 : Vaccination des HSH
4. Question 24 : Vaccination des jeunes garçons
5. Question 25 : Choix vaccinal
6. Question 26 : Vaccination en Europe
7. Question 27 : Taux de couverture vaccinale
8. Question 28 : Sécurité du vaccin
9. Score total section 3 : Vaccination
III. Etude comparative des réponses au questionnaire
A. Comparaison du score selon le genre
B. Comparaison du score selon l’âge
C. Comparaison du score selon le mode d’exercice
D. Comparaison du score selon l’activité
E. Comparaison du score selon la durée d’installation
F. Comparaison du score selon l’enseignement
1. Formation d’un externe
2. Formation d’un interne
G. Comparaison du score selon la formation en gynécologie
H. Comparaison du score selon la fréquence des consultations de gynécologie ou de pédiatrie
I. Comparaison du score selon le conseil de vaccination à un proche
DISCUSSION
I. Discussion de la méthode
A. Type d’étude
B. Choix de la population étudiée et échantillonnage
C. Questionnaire
D. Recueil des données
II. Discussion des résultats
A. Taux de participation
B. Représentativité de la population ayant répondu
III. Réponses au questionnaire
A. Score global
B. Score section Généralités
C. Score section oncogénèse
D. Score section vaccination
E. Etude comparative des scores selon les caractéristiques de la population
IV. Limites de l’étude
V. Perspectives
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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