Du mélanocyte au mélanome

Du mélanocyte au mélanome

Remodelage et dégradation de la matrice extracellulaire

Pour pouvoir migrer librement et envahir le compartiment conjonctif puis vasculaire, les cellules tumorales doivent d’abord remanier leur cytosquelette, et prennent la morphologie de cellules mésenchymateuse (transformation épithélio-mésenchymateuse) afin d’acquérir une plus grande motilité (Kim et al. 1998). Ces modifications s’accompagnent d’une distribution différente de la β-caténine intracellulaire (Kim et al. 1998).

Elles doivent de manière concomitante remanier la matrice extracellulaire (MEC) afin de la rendre plus favorable à leurs déplacements. Chez l’homme et le chien, on rapporte par exemple la production de nombreuses protéoglycanes (PG) extracellulaires par les cellules des mélanomes (Sulaimon et Kitchell 2003). Ces molécules se composent de glycoprotéines, sur lesquelles se branchent plusieurs chaînes de glycosaminoglycanes (hétéro-polysaccharides formés par la répétition d’unités disaccharidiques sulfatées). Elles constituent la substance fondamentale normale des tissus conjonctifs chez les animaux. On distingue 4 grandes familles de protéoglycanes, à savoir l’héparane-sulfate et l’héparine, la chondroïtine-sulfate et le dermatane-sulfate, le kératanesulfate et l’acide hyaluronique. La chondroïtine-sulfate, et à un moindre degré l’héparanesulfate, contrôlent normalement la prolifération et la différenciation cellulaires, et modulent l’adhésion entre les cellules. Mais au cours de processus tumoraux, la production de PG
modifiées contribue à l’assemblage anormal de la MEC entre les cellules néoplasiques (Serra et al. 2002). En effet, plusieurs études ont rapporté chez l’homme la production de différentes chondroïtines-sulfate par les cellules des mélanomes. Citons notamment la versicane, ou encore une PG spécifique de mélanome (Mel-CSPG). Ces PG, en particulier la versicane, semblent jouer plusieurs rôles déterminants dans la biologie du mélanome. Tout d’abord, la versicane augmente le taux de prolifération des cellules de mélanomes indifférenciés. De plus, elle possède un effet anti-adhésif en modifiant l’interaction CD44/hyaluronate, et forme avec l’acide hyaluronique une matrice très hydrophile, facilitant le mouvement cellulaire (Serra et al. 2004) (Serra et al. 2005). En modifiant ainsi la matrice extracellulaire, cette PG contribue donc à la migration des cellules tumorales et au développement de lésions métastatiques (Serra et al. 2002).

Angiogenèse tumorale

Pour permettre ces phénomènes de croissance et de dissémination métastatique, une bonne vascularisation est indispensable. A défaut, la tumeur est hypoxique et des foyers de nécrose apparaissent, rapidement colonisés par des macrophages. C’est le cas de tumeurs à fort index prolifératif, dont la croissance est souvent plus rapide que la mise en place de nouveaux vaisseaux. La nécrose et l’envahissement macrophagique des tissus tumoraux sont donc des critères importants de malignité et d’agressivité.

L’angiogenèse correspond au recrutement de nouveaux vaisseaux au sein d’une tumeur, à partir de vaisseaux préexistants. Elle se met en place grâce à l’interaction entre les cellules de mélanome et les cellules du tissu conjonctif environnant.

La progression d’un mélanome d’un phénotype bénin à un phénotype malin est caractérisée par un « switch angiogénique ». En effet, le tissu tumoral ne produit pas de vaisseaux, mais il sécrète en grande quantité des facteurs d’angiogenèse tels que le VEGF (vascular endothelial growth factor) et l’IL-8, promoteurs les plus puissants, mais aussi le TAF (facteur tumoral d’angiogenèse), l’ECDGF (endothelial cell derived growth factor), l’angiogénine, le TGF-α et –β, le FGF-β,… (Sulaimon et Kitchell 2003) (Smith et al. 2002). Parallèlement, on observe une diminution de la production d’agents inhibiteurs de l’angiogenèse par les cellules tumorales, les cellules endothéliales vasculaires et les cellules conjonctives. Parmi ceux-ci, on peut citer la thrombospondine, les interférons α et β, ou l’angiostatine (Sulaimon et Kitchell 2003).

Le mélanome face à la réponse immunitaire antitumorale

On peut définir l’immunologie comme étant l’ensemble des réactions d’un organisme mises en place par celui-ci afin de conserver son équilibre physiologique. Il s’agit donc de tous les moyens destinés à lutter contre diverses agressions, qui permettent d’aboutir à un état de protection.

Tout au long de la vie, sous l’action de facteurs physiques, chimiques, viraux, …, des cellules anormales apparaissent. Dans les années 70, les travaux de Burnet et Thomas, menés de manière indépendante, permettent de définir la théorie de l’immunosurveillance. D’après eux, le système immunitaire surveille continuellement l’organisme afin de reconnaître et détruire toute cellule anormale. La réponse immunitaire serait alors un évènement précoce, conduisant à la destruction de la plupart des tumeurs avant qu’elles ne deviennent cliniquement apparentes, ou au moins au ralentissement de leur croissance (Roitt et al. 1994).

Une cancérisation progressive apparaîtrait donc si les cellules cancéreuses échappaient d’une manière ou d’une autre à la reconnaissance par les cellules immunitaires (Tizard 2004).

Le rapport de stage ou le pfe est un document d’analyse, de synthèse et d’évaluation de votre apprentissage, c’est pour cela rapport gratuit propose le téléchargement des modèles gratuits de projet de fin d’étude, rapport de stage, mémoire, pfe, thèse, pour connaître la méthodologie à avoir et savoir comment construire les parties d’un projet de fin d’étude.

1 Du mélanocyte au mélanome
1.1 Le système mélanogène : généralités
1.1.1 Ontogénèse des mélanocytes : des dérivés de la crête neurale
1.1.2 Structure histologique des mélanocytes
1.1.3 Le mélanocyte, cellule pigmentaire
1.1.3.1 Biosynthèse des mélanines
1.1.3.2 Caractéristiques des mélanines et outils diagnostiques.
1.1.3.3 Excrétion des mélanines
1.1.3.4 Rôles des mélanines
1.1.4 Contrôle de la mélanogenèse
1.2 Cancérisation des mélanocytes
1.2.1 Mécanismes de l’initiation
1.2.2 La promotion
1.2.3 Progression tumorale et dissémination métastatique
1.3 Monographies du mélanome chez le chien
1.3.1 Généralités
1.3.2 Monographies détaillées
2 Le mélanome face à la réponse immunitaire anti-tumorale
2.1 Reconnaissance des cellules tumorales : les antigènes
2.1.1 Nature des antigènes de tumeur
2.1.2 Propriétés des antigènes tumoraux
2.2 Mécanismes effecteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale
2.2.1 Mécanismes effecteurs de la réponse immunitaire innée anti-tumorale
2.3 Stratégies d’échappement
2.3.1 Anomalies de la présentation antigénique et de la reconnaissance
2.3.2 Résistance à la cytolyse
2.3.3 Résistance à l’apoptose
2.3.4 Intervention de facteurs immunosuppresseurs
2.3.5 Mutations et modulation antigénique
2.3.6 Croissance tumorale exponentiell
2.4 Les cytokines, outils et cibles privilégiées de l’immunité anti-tumorale
2.4.1 La reconstitution hématopoïétique
2.4.2 Immunothérapie anti-tumorale utilisant les cytokines
2.4.3 Cytokines immunosuppressives
3 Conséquences et applications
outils diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques
3.1 Les marqueurs tumoraux : généralités
3.1.1 Définition
3.1.2 Propriétés
3.1.3 Méthodes de détection
3.1.4 Classification
3.2 Les marqueurs tumoraux du mélanome canin : des outils diagnostiques
3.2.1 Marqueurs tumoraux et dépistage
3.2.2 Réalisation du bilan d’extension
3.3 Les marqueurs tumoraux du mélanome canin : des outils pronostiques
3.3.1 Prévision du comportement biologique de la tumeur
3.4 Immunothérapie et immunogénothérapie : des avancées thérapeutiques non conventionnelles
3.4.1 Immunothérapie active
Conclusion
Annexes