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Structure
Les Rifamycines, ainsi que d’autres antibiotiques, possédant une chaîne en forme d’anse, appartiennent au groupe des ansamycines.
La Rifamycine B a été transformée en solution aqueuse aérée en une molécule plus active, la Rifamycine S, elle-même transformée par réduction en rifamycine SV. Cette dernière est un antibiotique très actif et peu soluble, mais non absorbable per os. En 1965, avait lieu la première synthèse du dérivé 3-4-méthyl-pipérazinyl-iminométhyle administrable par voie orale, appelé plus communément la rifampicine, qui est aujourd’hui le principal représentant de la famille (Letranchant et al., 2012).
Sa formule brute est : C43H58N4O12 et son poids moléculaire est de 823g/mol.
Sa structure chimique comporte un noyau chromogène (naphtohydroquinone), une longue chaîne aliphatique composée de 24 chaînons dans lesquels on note la présence de 5 groupements méthyles (Vaubourdolle, 2007).
Propriétés physico-chimiques
La rifampicine est une poudre cristalline rouge brique, peu soluble dans l’eau mais soluble dans le méthanol. Il s’agit d’un zwitterion hydrosoluble en milieu acide et surtout très liposoluble, assurant ainsi une bonne diffusion au travers des membranes lipidiques.
Les spectres UV et IR lui sont caractéristiques.
Mécanisme d’action
Comme les fluoroquinolones et le sulfaméthoxazole – triméthoprime, les rifamycines agissent sur la synthèse des acides nucléiques. Ce sont des antibiotiques bactéricides qui inhibent la synthèse de l’ARN bactérien. Elles bloquent l’initiation de la transcription de l’ADN bactérien en ARN messager en se fixant sur la sous-unité B de l’ARN polymérase, et non son élongation (Campbell et al., 2001).
L’activité plus faible vis-à-vis des bactéries à Gram négatif s’explique par une moins bonne pénétration à travers l’enveloppe externe de ces bactéries. Ceci peut s’expliquer par la taille de la molécule et son poids moléculaire relativement élevé.
La rifampicine est capable de tuer des bactéries intracellulaires.
L’action bactéricide de la rifampicine s’exerce aussi sur des bactéries en phase de repos. La rifampicine entraîne un effet post-antibiotique. Aussi, une bactérie pyogène peut-elle rester inhibée pendant plusieurs heures après son exposition à l’antibiotique.
Spectre
Le spectre de la rifampicine n’est pas excessivement large. Il comporte notamment l’agent responsable de la tuberculose (bacilles de Koch) et les staphylocoques retrouvés dans les infections osseuses.
On y trouve donc les Cocci à Gram positif parmi lesquelles les staphylocoques (S. aureus et autres) sur lesquels elle est très active (Coiffier et al., 2012) et les streptocoques (S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae) avec une bonne activité mais moindre que la pénicilline. Les entérocoques sont modérément sensibles.
Aussi certaines bactéries à Gram négatif où le méningocoque, Neisseria meningitidis, est tout particulièrement sensible. Les autres bactéries à Gram négatif présentant une sensibilité sont H. influenzae, H. ducreyi et N. gonorrhoeae. Pour les autres, elles sont habituellement peu sensibles ou résistantes.
Enfin, la rifampicine est active sur des bactéries à multiplication intracellulaire comme Legionella sp., Brucella sp. et Chlamydia sp. (Andrews, 2009) mais surtout très active sur les mycobactéries du complexe tuberculosis : M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis.
Elle possède également une activité sur l’agent de la lèpre, M. leprae et sur l’agent d’ulcérations cutanées délabrantes dans certains pays tropicaux, M. ulcerans.
L’efficacité sur les autres mycobactéries, dites atypiques, est considérée comme inconstante.
Elle est tout aussi active sur des germes anaérobies comme Clostridium difficile responsable des colites pseudomembraneuses post-antibiotiques (Jiang, 2010), Bacillus anthracis, agent du charbon, et de nombreuses souches de Bacteroides sp.
Enfin, une sensibilité a été mise en évidence pour Bordetella pertussis ou encore Helicobacter pylori (Vecsei et al., 2010).
Mécanismes de résistance
On distingue deux types de mécanismes de résistance des bactéries à la rifampicine. Dans un premier lieu, la résistance naturelle ; du fait de son caractère hydrophobe, la rifampicine présente un mauvais passage à travers la membrane externe des bacilles Gram négatif, d’où une résistance naturelle des entérobactéries et une action plus modérée voire faible pour d’autres bacilles à Gram négatif.
Dans un second lieu, la résistance acquise ; qui passe par une mutation dans le gène (rpoB) codant pour la cible de l’antibiotique (sous-unité B de l’ARN polymérase). Une seule mutation est suffisante pour conférer une résistance. Ces mutations peuvent conduire à des niveaux variables de résistance. Celle-ci peut être identifiée rapidement par une réaction de polymérisation en chaîne (Tupin et al., 2010).
La fréquence des mutations pour les bacilles de Koch et les bactéries pyogènes comme S. aureus sont de l’ordre de 1 pour 107 (Veziris et Robert, 2010). De ce fait, la rifampicine doit être utilisée en association en raison du risque important de sélection rapide de mutants résistants (Afssaps, 2011).
Pharmacocinétique-Pharmacodynamie
La pharmacocinétique des médicaments suit 4 étapes clés : Absorption, distribution, métabolisme et élimination.
La rifampicine peut être administrée par voie orale ou en perfusion intraveineuse. (Kucers et al., 1997). L’absorption digestive de la rifampicine est quasi complète. C’est une molécule lipophile, elle présente une bonne diffusion tissulaire (os, LCR, poumon, foie, rein, tissus mous) et une bonne pénétration intracellulaire.
La biodisponibilité est excellente, supérieure à 95% après une administration par voie orale à jeun, diminuant d’environ 25% lorsque la prise se fait durant le repas. En effet, la prise d’un repas, a fortiori riche en graisse, retarde et diminue le pic plasmatique. Le respect d’un intervalle de 2 heures entre la prise du médicament et la prise de nourriture est justifié.
La rifampicine se lie à 80% aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine.
La demi-vie plasmatique augmente avec la dose administrée : elle est de 2 heures et demi, 3 heures et 5 heures pour des doses respectives de 300, 600 et 900 mg.
Au niveau hépatique, elle est fortement métabolisée sous l’influence du cytochrome P450 (CYP3A4). Elle est désacétylée en métabolites actifs : la désacétylrifampicine, la 3-formyl-rifampicine et la rifampicine quinone. Il existe également un métabolite secondaire : la N-déméthylrifampicine.
L’élimination de la rifampicine se fait principalement par voie biliaire (80% de la dose) sous forme intacte ou désacétylée, biologiquement active, mais moins que la rifampicine, et plus hydrosoluble dans un rapport de 20-80%. La forme inchangée ainsi que la forme désacétylée suivent un cycle entéro-hépatique permettant leur réabsorption, celui-ci étant plus important pour la molécule mère.
L’excrétion biliaire s’effectue en compétition avec celle de une compétition avec les opacifiants iodés à tropisme cholagogues (Acocella, 1978).
L’élimination rénale (20% de la dose) est sous forme de rifampicine et de désacétylrifampicine dans un rapport de concentration de 65-35%. Seules des traces de 3-formyl-rifamycine sont retrouvées (Rifadine® monographie, 1996).
L’équilibre du traitement par rifampicine est atteint au bout d’une à deux semaines. Après une prise unique, 60% de l’antibiotique se retrouve dans les selles. A des doses supérieures ou égales à 300 mg, la capacité excrétoire du foie est saturée et la rifampicine apparaît dans les urines (entre 6 et 30% de la dose ingérée).
La rifampicine diffuse dans presque la totalité des tissus de l’organisme. Des concentrations thérapeutiques sont atteintes dans le liquide pleural, le liquide d’ascite, dans les sécrétions bronchiques, le lait, la paroi vésicale, le liquide interstitiel cutané, les tissus mous et l’humeur aqueuse. La rifampicine possède aussi la capacité de pénétrer dans l’os. D’ailleurs, le rapport concentration os/plasma est de 40% pour les os spongieux et de 20% pour les os corticaux. La concentration au sein de l’os spongieux est supérieure à 3 µg/g (Boselli et Allaouchiche, 1999) assurant une dose suffisante dans les indications ostéoarticulaires.
Certains facteurs sont à l’origine d’une variation de la pharmacocinétique de la rifampicine. Parmi ceux-ci, l’âge ; en effet, a été décrit une diminution de la clairance de la rifampicine avec l’âge (Walubo et al., 1991). De plus, des variations interindividuelles et intra-individuelles de la clairance sont mises en évidence (Koup et al., 1986).
Mais aussi le poids et la taille ; en pratique, les doses de rifampicine ne tiennent pas compte des deux facteurs simultanément. Néanmoins, une étude recommande de tenir compte du poids, notamment pour les sujets avec un poids supérieur à 75 kg (Peloquin et al., 1997).
Une attention est toutefois portée depuis peu aux sujets obèses qui sont, de par cette adaptation posologique dose-dépendante sans limite de poids, exposées à un risque accru de surdosage et de toxicité (Salle et al., 2013). Une réflexion globale quant à l’utilisation d’un calcul basé sur la surface corporelle incluant une dose maximale semble plus pertinente.
L’insuffisance rénale doit également être prise en compte. Bien que la proportion de rifampicine éliminée par voie urinaire est faible (20%), un ajustement posologique reste nécessaire pour une clairance de la créatinine inférieure à 30ml/min (Monographie Rifadine®,1996). Dans les insuffisances rénales sévères (Clcréatinine < 5-10ml/min), une seule prise par jour de 300mg est suffisante.
Aussi, et surtout, l’insuffisance hépatique est un facteur extrêmement important sur le cheminement de la rifampicine dans l’organisme. En effet, un patient insuffisant hépatique va présenter des concentrations plasmatiques de rifampicine supérieures à celles obtenues chez un patient normal. Ainsi, chez le patient cirrhotique, la T1/2 = 5,4 ± 0,5 h, alors qu’elle est de 2,8 ± 0,2 h chez les patients ayant une fonction hépatique normale (Capelle et al., 1972). Si l’atteinte est du type cholestase, la T1/2 passe de 3 à 14 heures (Acocella, 1978). De même, un taux de bilirubine totale supérieur à 50 µmol/L devrait être un indicateur de diminution posologique. La nature de la pathologie hépatique ainsi que son caractère aigu ou chronique n’ont à priori pas d’incidence sur la clairance hépatique de l’antibiotique (Acocella, 1978).
Interactions médicamenteuses
Trois types d’interactions médicamenteuses sont distingués :
· Les interactions de type pharmaceutique (incompatibilité physicochimique).
· Les interactions de type pharmacodynamique (addition, synergie ou antagonisme d’activité de deux médicaments au regard de leur mécanisme d’action, par exemple l’utilisation de deux antibiotiques avec des spectres complémentaires).
· Les interactions de type pharmacocinétique, c’est-à-dire la modification du profil cinétique d’un médicament par un médicament associé.
Les interactions de type pharmacodynamique sont donc généralement souhaitables et volontairement envisagé afin de répondre à un besoin spécifique en termes d’efficacité, en infectiologie par exemple ; alors que les interactions de type pharmacocinétique sont, elles, en grande majorité à éviter.
Les interactions médicamenteuses de type pharmacocinétique sont définies par la modification du sort d’un médicament dans l’organisme (absorption, distribution, élimination) par un médicament associé. Les interactions d’ordre pharmacocinétique se traduisent par une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques du médicament. Ces modifications sont d’importance variable mais peuvent conduire parfois à une contre-indication d’association. En termes de mécanismes, les interactions cinétiques mettent principalement en jeu les enzymes impliquées dans le métabolisme du médicament, les transporteurs qui déterminent le passage transcellulaire et les récepteurs nucléaires qui contrôlent l’expression des enzymes et des transporteurs. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’un médicament est liée à l’inhibition d’activité enzymatique et/ou de transport membranaire par un médicament associé qualifié d’inhibiteur.
La diminution des concentrations plasmatiques reflète l’activation de récepteurs nucléaires par un médicament inducteur entraînant l’augmentation de l’expression des enzymes métaboliques et des transporteurs.
Le processus d’inhibition est rapide (24–48heures) alors que le processus d’induction est progressif (sept à dix jours pour obtenir l’effet maximal) avec une disparition de l’effet en moyenne 3 semaines après l’arrêt du traitement.
Certains médicaments, dont la rifampicine, sont à la fois inducteurs et inhibiteurs et peuvent conduire au cours du temps à des variations multiphasiques (augmentation, diminution des concentrations) du médicament associé. (Leveque et al., 2010).
La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique du cytochrome P450, principalement de l’isoforme CYP3A4 et entraîne une forte diminution de la demi-vie des médicaments métabolisés par ces enzymes ainsi qu’une chute de leur pic plasmatique entraînant une diminution d’efficacité potentiellement significative. A titre d’exemple, on retrouve les œstro-progestatifs, les anti vitamines K, les imidazolés, certains antiépileptiques, les bétabloquants, les antidiabétiques oraux, les corticoïdes, la ciclosporine, le tacrolimus, la méthadone, la thyroxine, les statines, ou encore les antirétroviraux (Finch et al., 2002) (Baciewicz et al., 2008).
Cette action est ciblée au niveau des cytochromes P450 CYP 2C8, 2C9, 2C19 et CYP3A4/5 avec une action inductrice puissante et au niveau du cytochrome CYP 2B6 avec une action inductrice plus modérée (Centre d’informations thérapeutique et de pharmacovigilance, 2014).
La rifampicine est donc un puissant inducteur et est par conséquent responsable de nombreuses interactions médicamenteuses (cf. Annexe 3), notion essentielle à prendre systématiquement en considération à l’instauration d’un traitement.
De plus, l’effet inducteur enzymatique accélère le propre métabolisme de la rifampicine, il s’agit du phénomène d’auto-induction, conduisant à une baisse des taux plasmatiques de rifampicine après quelques jours. Cela est dû à ce qu’elle soit un puissant agoniste pour le récepteur X de pregnane nucléaire (PXR), qui régule à la hausse l’expression d’un certain nombre d’enzymes importantes dans le métabolisme des médicaments, dont son propre métabolisme.
En effet, la rifampicine, pendant les premiers jours de traitement, va induire les enzymes hépatiques qui la métabolisent, entraînant de facto une diminution de la demi-vie et de la concentration résiduelle. Après une a deux semaines de traitement, un équilibre est établi. D’où une attention toute particulière à veiller à une excellente observance du traitement pour éviter de repasser par ses états où l’efficacité de l’antibiothérapie n’est pas optimale et éviter ainsi les échecs thérapeutiques.
Au signalement des plus importantes interactions concernant la rifampicine, celle avec le kétoconazole est totale et à double sens, l’antifongique azolé empêchant l’absorption intestinale de la rifampicine et la rifampicine diminuant fortement la concentration plasmatique de l’azolé. En ce qui concerne les autres azolés à visée antifongique, il est nécessaire d’augmenter leurs posologies pour maintenir une dose efficace.
Il existe également une interaction entre le buprénorphine et la rifampicine avec une diminution de l’ordre de 70% de la concentration plasmatique de la buprénorphine. (McCance-Katz et al., 2011). Les patients atteints du VIH sont plus sensibles aux infections et donc au traitement par antibiothérapie du fait de leur déficit immunitaire. Etant donc à-même de prendre de la rifampicine, les interactions entre les traitements antirétroviraux et la rifampicine sont à prendre en considération avec prudence. En effet, l’interaction avec les inhibiteurs de protéases, eux-mêmes inhibiteurs du CYP450, aboutit, d’un côté à une diminution du taux d’antirétroviral, et de l’autre à une augmentation du taux de rifampicine, ce qui contre-indique formellement cette association (L’homme et al., 2009).
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse agissent de manière très différente sur les cytochromes avec pour conséquence une interaction avec les rifamycines variable selon celui qui est utilisé. La co-administration de névirapine (Manosuthi et al., 2006), raltégravir (Brainard et al., 2011) ou maraviroc (Abel et al., 2008) n’est pas recommandée du fait de leur diminution respective de concentration plasmatique.
L’association à d’autres antibiotiques à visée thérapeutique peut néanmoins être à l’origine d’interactions d’ordre pharmacocinétique. L’association au cotrimoxazole (triméthoprime-sulfaméthoxazole) augmente la concentration plasmatique de la rifampicine.
C’est surtout l’interaction avec un autre antituberculeux, l’isoniazide, qui attire l’attention. En effet, la rifampicine, par son effet inducteur enzymatique, augmente la dégradation de l’isoniazide en ses métabolites. Or, ses métabolites ont un pouvoir hépatotoxique important à l’origine d’augmentation du bilan biologique (transaminases) et de potentiels effets indésirables (ictère, troubles digestifs) (cf. Effets indésirables p. 34).
Mode d’administration
La rifampicine est une molécule pouvant être administrée sous différentes formes galéniques. On retrouve de la rifampicine dans des spécialités pharmaceutiques sous forme de comprimés per os (voie orale), de solution pour perfusion (voie intraveineuse), de collyre (voie ophtalmique) et de gouttes auriculaires.
Ici, tout notre intérêt se porte sur les formes bénéficiant d’une action systémique, à savoir les formes orales et les perfusions par voie intraveineuse.
Les doses de rifampicine sont différentes selon l’indication thérapeutique mais sont soumises à une administration similaire. Per os, toujours en une prise unique à jeun pour la tuberculose, en deux prises, toujours à jeun, à 12 heures d’intervalle pour les autres indications. Quant à la voie veineuse, la posologie est classiquement identique ; le flacon doit être dilué dans 250 mg de soluté glucosé à 5%. La perfusion doit être lente, sur environ une heure et demie. La perfusion ne doit contenir aucun autre produit. Les médicaments associés devront être administrés séparément.
Spécialités pharmaceutiques
Le Vidal, ouvrage de référence en France concernant le médicament, renferme neuf spécialités contenant de la rifampicine.
Tout d’abord, les spécialités ne contenant que la rifampicine : Ø Rifadine® 2% suspension buvable
Flacon de 120 ml (avec cuillère-mesure de 2,5 et 5 ml) (arôme framboise)
Sur ordonnance (Liste I) – Remboursable à 65 % – Prix : 6,10 €.
Ø Rifadine® 300 mg gélules Boîte de 8 ou 30 gélules (rouge)
Sur ordonnance (Liste I) – Remboursable à 65 % – Prix : 5,09 €. – Prix : 16,25 €.
Ø Rimactan® 300 mg
Boîte de 30 gélules (brun et rouge)
Sur ordonnance (Liste I) – Remboursable à 65 % – Prix : 13,92 €.
Ø Rifadine® 600 mg/poudre/solv IV
Poudre et solvant pour une perfusion IV : 1 flacon de poudre et 1 ampoule de 10ml de solvant
Sur ordonnance (liste I) – Remboursable à 65% – Médicament soumis à prescription hospitalière. – Prix : 6.20€ la poche.
Sur ordonnance (liste I) – Remboursable à 65% – Médicament soumis à prescription hospitalière. – Prix : 6.20€ la poche.
Puis, on retrouve des spécialités renfermant plusieurs antibiotiques, dont la rifampicine. Ces médicaments sont utilisés dans le traitement de la tuberculose et permettent une meilleure observance en limitant le nombre de comprimés à prendre quotidiennement.
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Table des matières
INTRODUCTION
DONNEES DE LA LITTERATURE
1. Découverte de la Rifampicine
2. Présentation de la molécule
3. Spécialités pharmaceutiques
4. Indications thérapeutiques
5. Effets indésirables
6. Précaution d’emploi et contre-indications
7. Recommandations
8. Description des deux principales indications
8.1. La tuberculose
8.2. Les infections ostéoarticulaires
PROBLEMATIQUE ET OBJECTIFS DE L’ETUDE
METHODE DE L’ETUDE
RESULTATS
1. Caractéristiques des patients inclus
2. Dosage : description de la méthode utilisée au CHU de Rouen
3. Résultats des dosages
4. La Tuberculose
4.1. Caractéristiques des patients inclus
4.2. Indication des dosages (total de 20 couples de pic et résiduelle)
4.3. Résultats des dosages
4.4. Effets indésirables liés au traitement
5. Les infections ostéoarticulaires
5.1. Caractéristiques des patients inclus
5.3. Indications des dosages
5.4. Résultats des dosages
5.5. Effets indésirables liés au traitement
6. Comparaison entre la tuberculose et les IOA
7. Effets secondaires en fonction de la valeur du pic
8. Variabilités individuelles selon les résultats des dosages
DISCUSSION
CONCLUSION
ANNEXES
REFERENCES
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