Dosage des anticorps anti récepteurs d’acétylcholine

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PHYSIOPATHOLOGIE

Rappel anatomophysiologique : fonctionnement normal

La jonction neuromusculaire ou plaque motrice

Elle est constituée d’une portion présynaptique nerveuse et d’une portion post synaptique musculaire.
– La portion présynaptique : est formée par la terminaison, au contact d’une fibre musculaire, de l’axone d’un neurone moteur dont le corps cellulaire est situé soit dans la corne antérieure de la moelle, soit dans les noyaux moteurs des nerfs crâniens. Parvenu au voisinage de la fibre musculaire, l’axone moteur perd sa gaine de myéline mais reste recouvert de la cellule schwannienne.
– Il pénètre ensuite seul dans la gouttière neurale de la fibre musculaire. Cet axone contient des neurotubules, et des neurofilaments ainsi que de nombreuses mitochondries, mais il présente surtout à son extrémité de nombreuses vésicules synaptiques qui contiennent de l’acétylcholine.
– La portion post synaptique est formée par la membrane de la fibre musculaire ou sarcolemme. Celui-ci se creuse, forme une gouttière neurale, et surtout présente à ce niveau de nombreux replis qui constituent l’appareil sous neural où se trouve localisée la cholinestérase enzyme hydrolysant l’acétylcholine.
– La membrane plasmique de l’axone est ainsi séparée de l’appareil sous-neural par la fente synaptique primaire. Cette fente est occupée par une invagination de la membrane basale, qui envoie un prolongement dans chaque lamelle de l’appareil sous neural.

Les phénomènes de transmissions synaptiques

Les phénomènes de transmissions synaptiques qui aboutissent à la contraction musculaire sont complexes ; le potentiel d’action provoqué par une stimulation du nerf entraîne, lorsqu’il parvient à l’extrémité de l’axone, une dépolarisation de la membrane présynaptique. Cette dépolarisation est à l’origine de libération d’une certaine quantité d’acétylcholine qui agit sur les récepteurs de la membrane post synaptique ; celle-ci à son tour, subit une dépolarisation (potentiel de plaque) qui, lorsqu’elle est suffisante, se propage à l’ensemble du sarcolemme (potentiel propagé) et provoque la contraction musculaire.
La cholinestérase, contenue dans l’appareil sous neural, hydrolyse l’acétylcholine en acide acétique et choline permettant ainsi la repolarisation de la plaque motrice.

Pathogénie

Au cours de la myasthénie, il existe une anomalie dans le fonctionnement de la jonction neuromusculaire, la transmission de l’influx nerveux se trouve bloquée. Les problèmes physiopathologiques ne sont pas tous résolus et différentes causes peuvent être invoquées pour expliquer ce blocage de la transmission synaptique.
Dans la myasthénie auto-immune ce blocage est lié à une réduction ou baisse des récepteurs à l’acétylcholine au niveau de la membrane post synaptique par synthèse auto-immune d’anticorps anti-récepteurs ; les anticorps anti- muscles striés sont présents chez 1/3 des patients.
Ceci peut avoir comme conséquence une altération de la transmission neuromusculaire et une faiblesse de la contraction musculaire
Lors de stimulations nerveuses répétées, la quantité d’acétylcholine libérée diminue progressivement. C’est l’« épuisement présynaptique », un phénomène physiologique.
Dans la myasthénie, ce phénomène existe aussi et est amplifié. C’est la « fatigabilité myasthénique ».
Le message est interrompu par l’action de l’acétylcholinestérase.
L’acétylcholine est réabsorbée dans la terminaison axonale pour être régénérée.

Mécanisme

Deux mécanismes ont été dégagés :
– sur le plan systémique : la myasthénie est une maladie auto-immune caractérisée par la présence d’anticorps (Ac) dirigés contre les récepteurs de l’acétylcholine (Ac Achr) ; le mécanisme déclenchant la synthèse de ces auto anticorps est à ce jour mal connu.
Il semble que le thymus joue un rôle important car on retrouve chez les patients myasthéniques : une hyperplasie thymique ou des centres germinatifs actifs (65%) et un thymome (10%). C’est à dire une anomalie thymique chez 75% des myasthéniques.
Les cellules pseudo musculaires (myoides) ont à la surface des récepteurs à acétylcholine qui pourraient servir d’auto antigène et déclencher la réaction auto-immune thymique. Le thymus serait une source de lymphocytes T (help) stimulant la production de ces anticorps par les lymphocytes B.
– sur le plan moléculaire : 3 possibilités sont évoquées :
1) La liaison de l’anticorps sur le site récepteur faciliterait la destruction des récepteurs à acétylcholine.
2) L’acétylcholine bloque le site actif du récepteur ; le récepteur est donc bloqué et ne peut plus recevoir de l’acétylcholine.
3) L’activation du complément participe à détruire la membrane post synaptique.

Réaction auto-immune

Il y a beaucoup d’inconnues sur le plan physiopathologique. Mais si le nombre de récepteurs d’acétylcholine est diminué alors la réponse du muscle à l’influx nerveux est faible et la fatigue apparaît.

SIGNES CLINIQUES ET PARACLINIQUES 

Clinique

Histoire de la maladie

Le début souvent est insidieux. On peut retrouver des facteurs déclenchants tels qu’une intervention chirurgicale, une infection, un choc émotionnel, un surmenage.
La maladie se caractérise par une fatigabilité musculaire anormale surtout marquée après un effort ou en fin de journée.
En s’aggravant, elle se traduit par la survenue de paralysies à l’effort qui disparaissent au repos. Un déficit permanent incomplet peut exister dans certains muscles mais l’aggravation par l’effort et l’amélioration par le repos sont nettes.

Examen physique

L’atteinte des muscles oculopalpébraux

Elle est évocatrice. Le ptôsis est unilatéral au début et peut se bilatéraliser par la suite, restant habituellement asymétrique. Parfois présent dès le réveil, il a tendance à augmenter en fin de journée. Il s’accompagne ou non d’une diplopie, le plus souvent intermittente. Ptôsis et diplopie sont augmentés par la fatigue, la lumière, la fixation d’un objet. La motilité pupillaire est toujours respectée (réflexes photomoteurs normaux).

L’atteinte des muscles faciaux et pharyngolaryngés

Cela retentit sur la phonation, la mastication et la déglutition. La voix s’éteint progressivement, devient nasonnée puis inintelligible. Les troubles de la mastication apparaissent au cours des repas, le sujet se trouvant parfois dans l’obligation de soutenir sa mâchoire inférieure avec sa main. Les troubles de la déglutition, souvent modérés, donnent parfois lieu au rejet des liquides par le nez. La dysphagie est améliorée par le froid et aggravée par la chaleur.
Une parésie faciale donnant un faciès atone est souvent associée aux troubles bulbaires. Dans de rares cas, la fatigabilité des muscles cervicaux est à l’origine d’une chute de la tête en avant ou de douleur cervicale liée à un phénomène de contracture.

L’atteinte des muscles des membres

Elle prédomine sur les muscles proximaux plutôt de la ceinture scapulaire rendant les activités quotidiennes difficiles (porter un panier, se coiffer…). Les muscles extenseurs du tronc sont parfois concernés, moins souvent les muscles abdominaux.

L’atteinte des muscles respiratoires

Cette atteinte peut conduire à une décompensation ventilatoire rapide, quelque fois inaugurale, qui fait toute la gravité de la maladie.
L’examen clinique complet fait apparaître le phénomène myasthénique en utilisant des tests de répétition des mouvements comme celui de l’abduction répétée des bras, de l’accroupissement ou de l’occlusion des paupières.

Tests pharmacologiques

L’examen clinique doit être complété par la réalisation d’un test aux anti-cholinestérasiques dont la positivité constitue un argument diagnostique important en faveur de la myasthénie mais dont la négativité n’élimine pas le diagnostic. Il consiste en l’injection intraveineuse lente de 10mg (1ml) de Prostigmine ou le Tensilon qui fait disparaître ou régresser le déficit musculaire. L’effet se produit en quelques minutes après l’injection avec amélioration clinique transitoire (5 min pour Prostigmine et 1min pour Tensilon).

Para clinique

Biologie

Dosage des anticorps anti récepteurs d’acétylcholine

Ils sont présents chez 85 à 90% des malades avec myasthénie généralisée et chez 50% de ceux avec myasthénie oculaire. Les taux sont variables et il n’existe pas de corrélation avec la gravité de la maladie. Ils peuvent être négatifs, on parle de myasthénie séronégative.

Autres dosages

Du fait des terrains auto-immuns fréquents dans les cadres des maladies auto-immunes, on peut également rechercher les enzymes musculaires, les anti-corps anti-thyroïdiens, les anticorps anti-musculaires lisses et anticorps anti-nucléaires.

Electromyogramme (EMG)

C’est la recherche électro-physiologique d’un bloc neuromusculaire. Le principe consiste à stimuler un nerf moteur de façon répétitive et à mesurer l’amplitude des potentiels d’action musculaires. Une diminution d’amplitude (décrément) d’au moins 10% entre le premier et le cinquième potentiel est significative d’un bloc de transmission post-synaptique. Celui-ci est confirmé en comparant le tracé obtenu après injection de Prostigmine positive qui réduit ou fait disparaître le décrément.

Radiographie du thorax

Elle permet de rechercher une anomalie du thymus sous forme d’opacité médiastinale antérieure.

Tomodensitométrie thoracique ou scannographie

Une tumeur thymique est retrouvée dans 15 à 30% des cas de myasthénie ; inversement 2/3 des porteurs de thymome développent une myasthénie. Le plus souvent on peut retrouver une hyperplasie thymique ou un thymome. Le thymus peut être normal.

Imagerie par résonance magnétique (IRM) thoracique

Elle confirme le diagnostic de thymome et précise la topographie et la taille.

Evolution 

Elle est imprévisible, avec typiquement des « poussées » entrecoupées de périodes d’amélioration. On distingue 5 stades selon la Classification D’OSSERMAN de la maladie (classification MGFA modifiée) :
9 Stade I – myasthénie gravis (MG) purement oculaire
Déficit des muscles oculomoteurs et/ou releveurs de la paupière. Il peut avoir de la faiblesse à la fermeture de l’oeil.
9 Stade II – myasthénie gravis (MG) oculaire plus
– IIa : Déficit moteur mineur des membres ± déficit des muscles bulbaires.
– IIb : Le déficit prédomine au niveau des membres ± déficit des muscles bulbaires.
9 Stade III – myasthénie gravis (MG) généralisée de gravité moyenne
– IIIa : Déficit moteur modéré affectant essentiellement membres et muscles axiaux.
– IIIb : Déficit modéré affectant essentiellement les muscles bulbaires et/ou les muscles respiratoires.
9 Stade IV – myasthénie gravis (MG) généralisée sévère
– IVa : Déficit sévère affectant essentiellement les membres.
– IVb : Déficit sévère affectant les membres mais atteinte bulbaire majeure.
9 Stade V – myasthénie gravis (MG) avec assistance respiratoire
Le risque majeur vient de l’atteinte respiratoire avec possibilité d’insuffisance respiratoire aiguë conduisant à un transfert en réanimation en urgence ; se méfier des signes d’alerte (encombrement, fausses-routes).
L’atteinte respiratoire résulte le plus souvent d’une aggravation aiguë de la myasthénie (crise myasthénique) ; elle peut aussi être secondaire à une crise cholinergique par surdosage thérapeutique.
L’aggravation de la maladie peut être favorisée par :
– une infection intercurrente ;
– une intervention chirurgicale ;
– une prise de certains médicaments : tétracycline, gentamicine, quinine et quinidine, phénythoïne, benzodiazépine, barbituriques, phénothiazine, bêta bloquants.

Formes cliniques 

La myasthénie peut revêtir différentes formes et son évolution est variable d’une personne à l’autre. On décrit notamment :

La forme généralisée

Dans la majorité des cas, la myasthénie débute par des signes oculaires et se généralise ultérieurement. La personne malade peut présenter à la fois des troubles oculaires (vision double, chute des paupières), une difficulté pour contracter les muscles de la face et en particulier pour fermer les yeux, une gêne à la mastication, une voix nasonnée.
L’atteinte des muscles des membres peut entraîner une difficulté pour se lever, pour monter les escaliers, pour porter des objets lourds ou même pour accomplir certains actes quotidiens comme s’habiller ou se coiffer. Une fatigue généralisée et une faiblesse de tous les muscles peuvent s’installer au moindre effort.

La forme oculaire

Dans 10 à 15% des cas, elle demeure localisée aux muscles des yeux. Environ 50% des personnes atteintes de cette forme de myasthénie limitée aux muscles oculomoteurs n’ont pas d’anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine détectables dans leur sérum.

La forme séronégative

Ce sont des cas de myasthénie où le dosage des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine est négatif. Cela représente 10 à 20 % de tous les cas de myasthénie.
Parmi les personnes qui ne présentent pas d’anticorps anti-RACh, 70% ont des anticorps anti-kinases musculaires (anti-MuSK).

La forme néonatale

Elle est transitoire et apparaît durant les deux premiers jours de la vie chez 10 à 25% des enfants nés de mère myasthéniques. Elle s’explique par la transmission des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine de la mère à l’enfant. Elle disparaît au bout de 2 à 3 semaines (le temps nécessaire pour que les anticorps maternels soient éliminés chez l’enfant) sans laisser de séquelles. La faiblesse du cri, de la succion et de la déglutition, le mouvement rare et l’hypotonie globale attirent l’attention.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
1. DEFINITION NOSOLOGIQUE
2. EPIDEMIOLOGIE
3. PHYSIOPATHOLOGIE
3.1. Rappel anatomophysiologique : fonctionnement normal
3.1.1. La jonction neuromusculaire ou plaque motrice
3.1.2. Les phénomènes de transmissions synaptiques
3.2. Pathogénie
3.3. Mécanisme
3.4. Réaction auto-immune
4. SIGNES CLINIQUES ET PARACLINIQUES
4.1. Clinique
4.1.1. Histoire de la maladie
4.1.2. Examen physique
4.1.2.1. L’atteinte des muscles oculopalpébraux
4.1.2.2. L’atteinte des muscles faciaux et pharyngolaryngés
4.1.2.3. L’atteinte des muscles des membres
4.1.2.4. L’atteinte des muscles respiratoires
4.1.2.5. Tests pharmacologiques
4.2. Paraclinique
4.2.1. Biologie
4.2.1.1. Dosage des anticorps anti récepteurs d’acétylcholine
4.2.1.2. Autres dosages
4.2.2. Electromyogramme (EMG)
4.2.3. Radiographie du thorax
4.2.4. Tomodensitométrie thoracique ou scannographie
4.2.5. Imagerie par résonance magnétique (IRM) thoracique
4.3. Evolution
4.4. Formes cliniques
4.4.1. La forme généralisée
4.4.2. La forme oculaire
4.4.3. La forme séronégative
4.4.4. La forme néonatale
4.4.5. La forme grave
5.1. Diagnostic positif
5.1.1. Clinique
5.1.2. Paraclinique
5.1.2.1. Recherche lors d’un EMG de stimulation d’un bloc neuromusculaire
5.1.2.2. Dosage des anticorps anti récepteurs d’acétylcholine
5.2. Diagnostic différentiel
5.2.1. Autres syndromes myasthéniques
5.2.1.1. Syndromes myasthéniques congénitaux
5.2.1.2. Botulisme
5.2.1.3. Syndrome myasthéniforme de LambertEaton
5.2.2. Myopathies
5.2.3. Polyradiculonévrites
5.2.4. Myélopathies
5.2.5. Autres
6. TRAITEMENT
6.1. Buts
6.2. Moyens
6.2.1. Moyens symptomatiques
6.2.1.1. Inhibiteurs de la choline estérase
6.2.1.2. Échanges plasmatiques ou plasmaphérèse
6.2.1.3. Immunoglobulines intraveineuses
6.2.2. Moyens étiologiques
6.2.2.1. Les corticoïdes
6.2.2.2. Les immunosuppresseurs
6.2.2.3. Thymectomie
6.2.3. Kinésithérapie et myasthénie
6.2.4. Conseils pratiques
6.3. Indications
7. RESULTATS
8. SURVEILLANCE
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1. CADRE D’ETUDE
2. PATIENTS ET METHODES
2.1. Type et période d’étude
2.2. Critères d’inclusion
2.3. Critères de non inclusion
2.4. Recueil de données
2.5. Contraintes de l’étude
3. RESULTATS : PRESENTATION DE NOS OBSERVATIONS
4. SYNTHESE
5. DISCUSSIONS ET COMMENTAIRES
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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