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Données épidémiologiques du cancer bronchique
Le cancer bronchique se classe à la 4ième place des cancers en France, avec une incidence d’environ 39 495 nouveaux cas par an en 2012, soit 11,1% de l’ensemble des cancers (données Institut National du Cancer (InCa)). Il s’agit de la première cause de mortalité par cancer, avec environ 29 949 décès estimés par an en 2012. Le pronostic est particulièrement sombre, avec une médiane de survie à 5 ans de 14% (tous stades confondus). Il touche préférentiellement les hommes (70%), et l’âge moyen au diagnostic est de 65 ans. Chez l’homme, le cancer bronchique est le 2ième cancer incident avec 28 211 nouveaux cas en 2012 (14,1% des cancers de l’homme), derrière le cancer de prostate, et reste la première cause de décès par cancer (21 326 décès en 2012, 25% des décès par cancer chez l’homme). Après une augmentation constante du nombre de cancers bronchiques chez l’homme jusqu’au début des années 2000, on assiste à une lente décroissance de son incidence (incidence standardisée de 52,9 pour 100 000 en 2000, et de 51,7 pour 100 000 en 2012). Chez la femme, le cancer bronchique est le 3e cancer incident avec 11 284 nouveaux cas en 2012 (7,3% des cancers de la femme), derrière le cancer du sein et le cancer colorectal, et la 2ième cause de décès par cancer dans cette population (8 623 décès en 2012, 13,7% des décès par cancer chez la femme). A l’inverse de la population masculine, on assiste actuellement à une augmentation de l’incidence et de la mortalité du cancer bronchique chez la femme (incidence standardisée de 9,7 pour 100 000 en 2000, et de 18,6 pour 100 000 en 2012). Cette hausse touche essentiellement les femmes jeunes, entre 45 et 60 ans (mortalité par cancer bronchique multipliée par 2,6 dans cette tranche d’âge chez la femme). L’évolution de l’incidence du cancer bronchique est liée à l’évolution du tabagisme en France. En effet, la consommation tabagique a commencé à diminuer chez les hommes à partir du début des années 1980, tandis que celle des femmes a commencé à diminuer à partir des années 1990. De plus, le risque de cancer bronchique, à tabagisme égal, est supérieur chez les femmes par rapport aux hommes (Powell 2013). On peut donc s’attendre à une poursuite de l’augmentation de l’incidence et de la mortalité du cancer bronchique chez la femme pendant encore plusieurs années.
Facteurs de risque du cancer bronchique
Tabac
Le principal facteur de risque est le tabac. On estime qu’il est responsable d’environ 90% des cancers bronchiques. Le risque relatif de cancer bronchique en cas de tabagisme est de 10, et est corrélé à la durée d’exposition au tabac, l’âge de début de l’intoxication, et la quantité de tabac consommé (Doll 1994). L’effet carcinogène du tabac est lié à la présence, dans la fumée de cigarette, d’un grand nombre de produits chimiques connus comme étant cancérogène chez l’homme (par exemple : 4-(N-méthylnitrosoamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone, arsenic, benzène, Benzo[a]pyrène, Cadmium, chromium héxavalent, formaldéhyde, nickel…) (Smith 2003). L’hypothèse actuellement acceptée de carcinogénèse multi-étape, faisant intervenir une succession de mutations somatiques et d’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur, explique le délai souvent prolongé entre l’intoxication tabagique et la survenue d’un cancer bronchique cliniquement décelable.
Le tabagisme passif, c’est-à-dire l’exposition aux fumées de tabac dans son environnement, est également prouvé comme étant un facteur de risque de cancer bronchique (Afsset, Inserm 2008). On estime ainsi que le tabagisme passif domestique entraîne un sur-risque de 30% de cancer bronchique, et serait responsable d’environ 25% des cancers du non-fumeur.
Amiante
L’exposition à la poussière d’amiante expose à un risque relatif de cancer bronchique de 5 (Boffetta 2004). Il existe par ailleurs un effet synergique du tabac et de l’amiante: en cas d’exposition à l’amiante chez un fumeur, le risque relatif de cancer bronchique est de 50 (Boffetta 2004). Il existe deux principaux types de fibre d’amiante : le chrysotile et les amphiboles (essentiellement crocidolite et amosite), toutes deux cancérigènes. Il s’agit en France principalement d’exposition professionnelle, surtout dans les métiers du bâtiment (tôliers-chaudronniers, soudeurs, ajusteurs, carrossiers, plombiers, charpentiers, électriciens…). L’utilisation industrielle de l’amiante est interdite en France depuis le 1e janvier 1997. Il existe également des cas d’exposition environnementale, notamment en Grèce, en Afghanistan, en Chypre et en Turquie, où certaines roches peuvent contenir des fibres d’amiante.
Autres facteurs de risque
D’autres facteurs de risque ont été décrits. Ainsi l’exposition professionnelle à certains toxiques, comme les radiations ionisantes, l’arsenic, le nickel, l’acide chromique et certains chromates, le cadmium, les fumées de Diesel est reconnue comme maladie professionnelle en cas de survenue de cancer bronchique (Boffetta 2004). L’exposition au radon serait la deuxième cause de cancer bronchique en France. Le radon est un gaz libéré lors de la désintégration de l’uranium du sol ou de la pierre. Ainsi, certaines régions en France sont connues comme étant particulièrement exposées, comme le Massif Central, la Corse, la Bretagne et les Vosges. Le rôle de la pollution atmosphérique reste débattu (Raaschou-Nielsen 2013). L’expertise collective de l’INSERM et L’Afsset (Agence française de sécurité sanitaire de l’environnement et du travail) sur « Cancer et Environnement » suggère que la pollution atmosphérique serait liée à un sur-risque modéré de cancer bronchique. Ce sur-risque serait dû à la présence de certains gaz (dioxyde de souffre, ozone, dioxyde d’azote) et la fumée de Diesel. Des études plus approfondies et sur de longues périodes de temps sont néanmoins nécessaires pour confirmer le rôle carcinogène de la pollution atmosphérique sur la survenue de cancer bronchique. D’autres facteurs de risque de cancer bronchique ont également été décrits, comme certaines maladies pulmonaires chroniques (silicose, bérylliose, tuberculose), l’irradiation dans un cadre médical (radiothérapie thoracique), ou la consommation de cannabis.
Classification anatomo-pathologique du cancer bronchique
La grande majorité des cancers bronchiques correspondent au cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC, 85%), le reste étant constitué des cancers bronchiques à petites cellules (15%). La classification actuelle des CBNPC repose sur la classification de l’OMS 2004 (Travis 2004), dont les principales catégories sont: les lésions pré-néoplasiques, les adénocarcinomes, les carcinomes épidermoïdes et les carcinomes à grandes cellules. Les lésions pré-néoplasiques regroupent trois entités : les dysplasies et carcinomes in situ bronchiques (lésion précurseur des carcinomes épidermoïdes), les hyperplasies alvéolaires atypiques (lésion précurseur des adénocarcinomes), et l’hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique (lésion précurseur des carcinoïdes). La carcinogénèse bronchique suit un processus dit « en champ ». Il s’agit de l’évolution de manière multicentrique et multi-étape de plusieurs lésions accumulant successivement des anomalies moléculaires et génétiques. Ainsi, suite à l’exposition répétée à différents carcinogènes, on passera d’un épithélium bronchique normal à une dysplasie (légère: atteinte du premier tiers de l’épithélium ; modérée : atteinte des deux-tiers de l’épithélium ; sévère : atteinte de toute la hauteur de l’épithélium), puis à un carcinome in situ (dysplasie sévère plus absence d’orientation de l’épithélium, et respect de la membrane basale épithéliale), et enfin à un carcinome invasif épidermoïde (atteinte de la membrane basale). L’hyperplasie alvéolaire atypique (HAA) correspond à la lésion prénéoplasique de l’adénocarcinome in situ (non mucineux le plus souvent, ou mucineux). Il s’agit d’une lésion de moins de 5 millimètres (mm), faite de cellules alvéolaires le long de la paroi alvéolaire et des bronchioles. L’HAA est fréquente chez le fumeur, et notamment chez les patients avec un adénocarcinome pulmonaire (incidence dans ce cas autour de 21%). La séquence HAA – adénocarcinome in situ – adénocarcinome invasif est encore incomplètement comprise, et la présence de multiples lésions d’HAA est possible sans une évolution systématique vers un phénotype agressif. L’hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique correspond aux lésions précurseurs des tumeurs carcinoïdes, qui font parties des tumeurs neuro-endocrines. Elle se caractérise par une prolifération de cellules neuroendocrines disséminée dans la paroi bronchique, au contact de la membrane basale de l’épithélium bronchique et bronchiolaire, avec une fréquente association à des ilôts de tumeurs carcinoïdes. La séquence hyperplasie neuroendocrine diffuse – tumeurs carcinoïdes – CBPC reste actuellement largement incomprise.
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Table des matières
I. INTRODUCTION
1. Données épidémiologiques du cancer bronchique
2. Facteurs de risque du cancer bronchique
2.1. Tabac
2.2. Amiante
2.3. Autres facteurs de risque
3. Classification anatomo-pathologique du cancer bronchique
4. Stadification TNM
5. Principaux oncogènes et anomalies moléculaires des CBNPC
5.1. Mutations de Kras
5.2. Mutations de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR, ErbB1)
5.3. Translocation d’ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)
5.4. Mutations d’HER2 (ErbB2)
5.5. Mutations de Braf
5.6. Autres anomalies moléculaires des CBNPC
6. Stratégie thérapeutique des CBNPC
6.1. Stade I et II (CBNPC résécable)
6.2. Stade III (CBNPC localement avancé)
6.3. Stade IV (CBNPC métastatique)
6.3.1. En l’absence de mutation d’EGFR ou si impossibilité de rechercher la mutation
6.3.2. En cas de mutation activatrice d’EGFR
6.3.3. Traitement de maintenance
6.4. Populations particulières : patients âgés et patients avec altération de l’état général
6.5. Chimiothérapie de 2ième et 3ième ligne
7. Principaux produits de chimiothérapie utilisés dans le traitement des CBNPC
7.1. Cisplatine (cis-diaminedichloroplatine(II)) et carboplatine (paraplatine)
7.2. Anti-métabolites
7.3. Inhibiteurs du fuseau
8. Facteurs impliqués dans la résistance aux sels de platine dans les études cliniques
8.1. ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementary group 1)
8.2. BRCA1 (Breast Cancer 1)
8.3. ABC transporteurs
8.3.1. P-glycoprotéine (P-gp, MDR1)
8.3.2. MRP1, MRP2, MRP3 (ABCC1, ABCC2, ABCC3)
8.3.3. ABCG2 (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)
8.4. Gluthatione-s-transferase-pi (GSTP1)
8.5. p53
8.6. XPD (ERCC2, Excision Repair Cross-Complementary group 2)
8.7. Kras
8.8. Transition épithélio-mésenchymateuse (TEM)
8.9. Synthèse sur les facteurs de résistance à la chimiothérapie à base de platine dans le CBNPC
9. Voie Sonic Hedgehog
9.1. Protéine Sonic Hedgehog
9.2. Activation de la voie Shh
9.3. Rôle du cilium primaire à l’état physiologique
9.4. Phénomènes de rétrocontrôle négatif
9.5. Voie Shh dans le développement
9.6. Voie Shh et cancer
9.7. Gènes cibles de l’activation de Shh dans le cancer
9.8. Voie Shh, CSC et chimiorésistance
9.8.1. Généralités sur les CSC
9.8.2. Marqueurs de CSC
9.8.3. Limites de l’utilisation des marqueurs actuels pour la détection des CSC
9.8.4. Voie Shh et CSC
9.8.5. CSC et chimiorésistance
9.9. Voie Shh et c-Myc
II. OBJECTIFS DE LA THESE
III. RESUME DES ARTICLES ET MANUSCRITS
1. Etude des caractéristiques cliniques et moléculaires des patients avec CBNPC de stade avancé réfractaires à la chimiothérapie à base de platine
1.1. Présentation de l’article et commentaires
1.2. Article 1
2. Rôle de la voie Shh dans les cancers thoraciques
2.1. Article 2
3. Etude du rôle de l’activation de la voie Shh dans la résistance à la chimiothérapie à base de sel de platine dans les CBNPC de stade avancé
3.1. Présentation de l’article et commentaires
3.2. Article 3
4. Etude de l’interaction entre l’activation de la voie Shh et la TEM dans les carcinomes épidermoïdes bronchiques
4.1. Présentation de l’article et commentaires
4.2. Article 4
5. Activation de la voie Shh et chimiorésistance : exemple du mésothéliome pleural malin
5.1. Présentation de l’article et commentaires
5.2. Article 5
6. Etude de l’impact des cellules souches cancéreuses dans l’agressivité et la prolifération tumorale dans les CBNPC : exemple du rôle de c-Myc et de hPAF1C (Human RNA Polymerase II Associated Factor 1 Complex)
6.1. Présentation de l’article et commentaires
6.2. Article 6
IV. DISCUSSION
V. CONCLUSION
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