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Les antihistaminiques H1
Les antihistaminiques H1 représentent la famille des médicaments les plus prescrits dans le monde. Ils agissent par l’occupation des récepteurs H1, préviennent et suppriment ainsi la stimulation histaminique [4].
Historique
En 1907, l’histamine a été identifiée par Windaus A et Vogt W à partir de synthèse chimique. Puis, ils ont montré aussi que l’histamine a été localisée dans les extraits de l’ergot de seigle et dans la plupart des tissus biologiques incluant le cerveau [21].
En 1910, les chimistes Britanniques George Barger et Henry Dale furent les premiers à isoler l’histamine à partir d’un champignon et de l’ergot de seigle. En 1937, le pharmacologue Daniel Bovet et son étudiante Anne Marie Staub ont fabriqué le premier antihistaminique [22].En 1942, la phenebenzamine (Antergan) fut la première molécule antihistaminique H1 qui a été commercialisée [23].
Plus de 40 molécules antihistaminiques dits de « première génération » ont suivi la première, telles que la chlorphéniramine, la diphénhydramine, l’hydroxyzine, la prométhazine, la pyrilamine, la triprolidine… [5]. A cause de ses faibles spécificités au niveau du récepteur H1 et ses effets anticholinergiques, les chercheurs ont trouvé vers le début des années 1980, de nouvelles molécules qui ont remplacé progressivement les anciennes, dites de « deuxième génération », qui présentent une meilleure sélectivité sur le récepteur H1 et une absence de sédation [24, 25]. Les premières molécules commercialisées en 1981sont la terfénadine et l’astémizole. Vers l’année 90, la terfénadine et l’astémizole sont retirés du marché du fait de leur effet secondaire potentiellement fatal au niveau cardiaque [26, 27].
Après le retrait la terfénadine et l’astémizole, des innovations thérapeutiques des antihistaminiques de deuxième génération sont apparues, avec des effets à priori non toxiques pour le cœur et moins sédatives, telles que : la cétirizine, la desloratadine, l’ébastine, la fexofénadine, la levocétirizine, la loratadine et la mizolastine [5].
Définitions et classification
Les antihistaminiques H1 appelés aussi Histaminolytiques H1 sont des médicaments antagonistes compétitifs des récepteurs H1. Ils bloquent électivement et inhibent d’une manière compétitive les effets de l’histamine sur les récepteurs H1 histaminergiques, et laissent libres les récepteurs H2. Ils ne s’opposent ni aux réactions antigène/anticorps, ni à la libération d’histamine [9, 28]. Du point de vue chimique, toutes les molécules antihistaminiques H1 sont des substances de synthèse car elles portent généralement un motif chimique commun X-C-C-N. On peut distinguer schématiquement ces substances selon leurs capacités à traverser ou non la barrière hémato-encéphalique(BHE) [9].
Classiquement, les antihistaminiques H1 sont divisés en deux générations :
première génération : ceux qui ont la capacité à traverser la BHE et responsables d’effets anticholinergiques et de somnolence [29] ;
deuxièmes génération : ceux qui n’ont pas ou peu de capacité à traverser la BHE, ils ont aussi de meilleures sélectivités pour les récepteurs H1, donc l’effet anticholinergiques et somnolence sont moindres voire nulles [5, 25].
Nous avons pu dresser la liste exhaustive des molécules antihistaminiques H1 de première génération selon leurs familles chimiques et leurs dénominations commerciales [3, 11, 21, 30].
Propriétés pharmacologiques
Les antihistaminiques H1 de première génération
Les antihistaminiques H1 de première génération ont les propriétés pharmacologiques suivantes [16]:
• leurs cibles pharmacologiques se trouvent au niveau des récepteurs H1 centraux et périphériques ;
• ils ont de mauvaises sélectivités sur les récepteurs H1 ;
• ce sont des antagonistes compétitifs plus ou moins réversibles des récepteurs H1 ;
• ils possèdent des effets sédatifs, adrenolytique et anticholinergiques ;
• ils ont un délai d’action lente et une durée d’action courte, autorisant en générale une prise répétée.
Du point de vue pharmacocinétique, les antihistaminiques H1 de première génération ont une absorption digestive correcte. Leurs liaisons aux protéines plasmatiques sont en moyenne de 70%. Ils sont métabolisés au niveau du foie. Les antihistaminiques H1 de première génération passent facilement à travers la BHE, placentaire et diffusent dans le lait maternel. Son élimination est rénale [34].
Les antihistaminiques H1 de deuxième génération
Pour les antihistaminiques de deuxième génération, leurs propriétés pharmacologiques sont les suivantes [16]:
• leurs cibles pharmacologiques se trouvent au niveau des récepteurs H1 périphériques ;
• ils ont une haute affinité, une meilleure spécificité et sélectivité pour les récepteurs H1 ;
• ces sont des antagonistes sélectifs des récepteurs H1 périphériques dépourvus d’effets sédatifs et anticholinergiques ;
• leur délai d’action est rapide et leur durée d’action prolongée, autorisant une prise orale par jour.
Du point de vue pharmacocinétique, la cétirizine, la desloratadine, l’ébastine, la fexofénadine, la levocétirizine, la loratadine et la mizolastine ont une absorption digestive correcte. Leurs liaisons aux protéines plasmatiques varient de 75 à 98%. Ils sont métabolisés au niveau du foie. Les antihistaminiques de deuxième génération n’ont aucun ou très peu de capacité de passer à travers la BHE. Mais, ils pénètrent dans le placenta et dans le lait maternel. Leur élimination est rénale [17, 34].
Effets indésirables et interactions médicamenteuses
La cétirizine, la desloratadine, l’ébastine, la fexofénadine, la levocétirizine, la loratadine et la mizolastine n’ont pas d’effet indésirable cardiaque en pratique clinique. Elles sont souvent très résistantes aux interactions médicamenteuses, tout en conservant une excellente tolérance centrale [5].
Les effets indésirables les plus fréquents retrouvés chez les anciens antihistaminiques sont : la somnolence, les effets anticholinergiques (la sécheresse buccale, la constipation, la tachycardie, les troubles de l’accommodation avec risque de poussée aigue de glaucome,…) et la possibilité de prise de poids est marquée au cours d’un traitement prolongé. Pour l’interaction, leur association avec l’alcool est déconseillée (augmente l’effet sédatif) et la bétahistine (inhibe leur action). Sont considérés comme à prendre en compte leur association avec d’autres médicaments anticholinergiques ou dépresseurs du SNC [17, 34].
Liste des antihistaminiques H1 enregistrés à Madagascar
L’agence des médicaments de Madagascar a listé les antihistaminiques H1 couramment utilisés et possédant une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) dans notre pays [35]. Cette liste est présentée en l’annexe (cf. annexe 1).
Les principales indications des antihistaminiques H1
Domaines d’utilisation thérapeutique des antihistaminiques H1 les plus fréquents
L’utilisation très fréquente des antihistaminiques H1 réside dans les diverses manifestations symptomatiques des allergies [26, 34]. Comme l’allergologie est une discipline plus récente et se rattache à d’autres disciplines, les antihistaminiques sont des médicaments largement indiqués dans les maladies allergiques dermatologiques, ORL et Ophtalmologiques [10, 37, 38].
Leurs principales indications s’adressent aux rhinites allergiques de type intermittent ou persistant. Les antihistaminiques H1 oraux agissent essentiellement sur la rhinorrhée, les éternuements, le prurit nasal et le larmoiement. Administrés par voie orale, les antihistaminiques H1 améliorent significativement la qualité de vie des patients [39-41]. Les antihistaminiques H1 en collyre représentent le traitement d’attaque de première intention des allergies oculaires. En cas de conjonctivites allergiques, l’utilisation d’un collyre antihistaminique H1 améliore les symptômes. Ils agissent ainsi même lorsque la crise a commencé [41-44]. En dermatologie, les antihistaminiques oraux réduisent les symptômes prurigineux au cours de l’urticaire. Ils sont considérés comme un traitement de premier choix de l’urticaire [10, 28, 37, 44].
Autres utilisations thérapeutiques des antihistaminiques H1
Les antihistaminiques peuvent être utilisés pendant quelques jours en tant qu’antiprurigineux et/ou sédatifs dans divers types de dermatoses prurigineuses comme les dermatites atopiques, prurigo et certains eczémas [45-47]. Ils ne sont pas efficaces dans l’asthme et ne font pas partie des classes thérapeutiques recommandées pour le traitement de l’asthme [40]. Pour traiter la réaction anaphylactique ou un œdème de Quincke, les antihistaminiques devraient s’associer à d’autres médicaments antiallergiques et dans ces cas ils sont considérés comme un traitement préventif [10, 28]. Certains antihistaminiques H1 sont qualifiés comme antitussifs et jouent un rôle dans le traitement des toux non productives gênantes et à prédominance nocturnes ou les toux allergiques ou irritatives (alimémazine, prométhazine, oxomémazine, piméthixène) [8]. Dans une situation mineure de l’anxiété et d’insomnie, l’hydroxyzine, doxylamine et prométhazine sont parfois utilisés en tant que sédatif. La diphenhydramine (Nautamine®) a pour action antiémétisante et employé dans la prévention du mal des transports (nausées et vomissements) [7, 8].
Rationalité de la prescription des antihistaminiques H1
Recommandations et niveaux de preuves scientifiques formulés lors de l’utilisation des antihistaminiques
Plusieurs études ont été menées afin d’établir l’efficacité et la sécurité liées à l’usage des antihistaminiques H1. Ces études ont été développées et protégées par des recommandations issues des méthodologies, des discussions et validations d’un groupe de travail pluridisciplinaire permettant de définir une stratégie médicale optimale dans une situation clinique donnée en fonction de l’état actuel des connaissances. Une fois validées et approuvées, ces recommandations sont retenues comme référentiels de consensus de prise en charge des maladies.
Selon le Guide d’analyse de la littérature et la gradation de recommandation établi par Haute Autorité de la Santé (HAS), les Grades des recommandations sont désignés par les lettres A, B et C et qui sont attribués aux niveaux de preuve scientifique (niveau1, 2 et 3) [48].
Rationalité de la prescription
Utiliser les médicaments de façon rationnelle correspond à « prescrire le produit le plus approprié », obtenu à temps et moyennant un prix abordable pour tous, délivré correctement et administré selon la posologie appropriée et pendant un laps de temps approprié [55].La prescription excessive ou polyprescription et la non-conformité des pratiques de prescription aux directives thérapeutiques constituent aussi un usage inapproprié des médicaments. La polyprescription a été définie comme une prescription contenant des lignes de médicaments supérieures à deux, qui est la valeur considérée comme référence de l’Organisation Mondiale de la Santé [56].
La rédaction d’une prescription est protégée par une loi définie par le code de la santé publique. Cette loi exige que dans une prescription, il doit y avoir au moins les mentions décrites ci-dessous à la rédaction d’une prescription [57]:
• date de la prescription,
• identification du prescripteur : nom, prénom,
• identification du patient : nom, prénom, sexe, date de naissance ou âge, profession et adresse,
• identification des médicaments : dénomination du médicament ou du principe actif, forme galénique, dosage et durée du traitement.
L’application de ces éléments est l’un des indicateurs de qualité de prescription.
Prescription selon l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
La prescription d’un médicament dans le cadre de l’AMM est considérée comme la règle dans la mesure où cette autorisation, accompagnée du résumé caractéristique de produit (RCP), fournit au médecin les indications nécessaires à sa prescription, une fois le diagnostic posé. Une prescription d’une spécialité pharmaceutique est hors AMM si son indication thérapeutique, sa posologie et son mode d’administration sont non-conformes à ceux inscrits sur le RCP mentionnés dans le dossier d’AMM du produit [58]. Chaque médecin est libre de sa prescription et tout médicament prescrit au cours d’une pathologie ne doit l’être que dans le cadre précis de son autorisation de mise sur le marché. Si l’état du patient nécessite des prescriptions hors AMM, celles-ci s’effectuent sous la seule responsabilité du prescripteur, et sous les conditions citées ci-dessous [58] :
en absence d’alternative médicamenteuse appropriée d’une AMM ou d’une Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) ;
dès que l’indication figure parmi une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) élaborée par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) ;
si le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science.
Voici quelques exemples des indications thérapeutiques des antihistaminiques H1 conformes à leurs AMM :
• rhinite allergique (cétirizine, desloratadine, ébastine, fexofénadine, levocétirizine, loratadine, rupatadine, méquitazine);
• conjonctivite allergique (lévocabastine, azélastine, méquitazine, cétirizine, desloratadine, ébastine, fexofénadine, levocétirizine, loratadine, rupatadine,);
• urticaire (cétirizine, desloratadine, ébastine, fexofénadine, levocétirizine, loratadine, rupatadine);
• insomnie et manifestation mineures de l’anxiété (hydroxyzine);
• prémédication à l’anesthésie générale (hydroxyzine) ;
• prévention et traitement du mal de transport (diphenhydramine) ;
• traitement des toux non productives gênantes et à prédominance nocturne (alimémazine, prométhazine, oxomémazine, piméthixène).
METHODES ET RESULTATS
METHODES
Cadre de l’étude
Le cadre de la présente étude est représenté par les services du CHU d’Antananarivo qui prescrivent les antihistaminiques H1 à savoir les services de Dermatologie et des Urgences au CHU-JRB et les services d’ORL et d’Ophtalmologie au CHU-JRA. Les analyses des prescriptions concernent celles pour les malades entrés en Urgences et ceux vus en consultation externe.
Type d’étude
Il s’agit d’une étude multicentrique rétrospective et descriptive concernant l’analyse de la prescription des médicaments antihistaminiques H1.
Période étudiée
Cette étude vise à analyser la prescription d’antihistaminiques durant la période allant de janvier à décembre 2013.
Durée de l’étude
La rédaction du protocole de recherche a commencé au mois de septembre 2014. La restitution finale des résultats a eu lieu le mois de février 2016. L’étude a duré ainsi 16 mois.
Population d’étude
La population étudiée a été constituée par les patients vus en consultation dans chaque service et ayant des dossiers médicaux et/ou des fiches de prescription contenant au moins un traitement aux médicaments antihistaminiques H1.
Critères d’inclusion
Ont été inclus dans l’étude, tous les patients ayant reçu un traitement avec au moins un médicament antihistaminique H1 et qui possèdent des dossiers ou des fiches de consultation complets, c’est-à-dire qui contiennent les résultats de diagnostic (ou hypothèse de diagnostic), de traitement et/ou conduite à tenir au médicament antiH1, l’observation médicale, de nationalité Malagasy et durant l’année 2013.
Critères d’exclusion
Ont été exclus de l’étude, tous les patients qui n’ont pas reçu un traitement par antihistaminique H1.Ont été exclus également de l’étude les patients qui ont des dossiers de prescription hors de la période de l’étude (2013) ou bien de nationalité étrangère.
Mode d’échantillonnage et taille de l’échantillon
Le mode d’échantillonnage a été exhaustif. Tous les patients ayant rempli les critères d’inclusion et d’exclusion ont été pris dans la population de l’étude. Le tableau suivant montre cette répartition durant l’année 2013.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
I. Les antihistaminiques H1 et l’histamine
I.1. L’histamine
I.1.1. Histamine et système histaminergique
I.1.2. Métabolisme de l’histamine
I.1.3. Récepteurs histaminergiques
I.1.4. Effets de l’histamine
I.2. Les antihistaminiques H1
I.2.1. Historique
I.2.2. Définitions et classification
I.2.3. Propriétés pharmacologiques
I.2.3.1. Les antihistaminiques H1 de première génération
I.2.3.2. Les antihistaminiques H1 de deuxième génération.
I.2.4. Effets indésirables et interactions médicamenteuses
I.2.5. Liste des antihistaminiques H1 enregistrés à Madagascar.
II. Les principales indications des antihistaminiques H1
II.1. Domaines d’utilisation thérapeutique des antihistaminiques H1 les plus fréquents
II.2. Autres utilisations thérapeutiques des antihistaminiques H1
III. Rationalité de la prescription des antihistaminiques H1
III.1. Recommandations et niveaux de preuves scientifiques formulés lors de l’utilisation des antihistaminiques
III.2. Rationalité de prescription
III.3. Prescription selon l’Autorisation de Mise sur le Marché
DEUXIÈME PARTIE : METHODES ET RESULTATS METHODES
I. Cadre de l’étude
II. Type d’étude
III. Durée de l’étude
IV. Période d’étude
V. Population d’étude
V.1. Critères d’inclusion
V.2. Critères d’exclusion
VI. Mode d’échantillonnage et taille de l’échantillon
VII. Variables étudiées
VII.1. Variables indépendantes
VII.2. Variables dépendantes
VIII. Mode de collecte des données
IX. Modes de saisie des données
X. Analyse des données
XI. Considérations éthiques
XII. Limites de la recherche
RESULTATS
TROISIÈME PARTIE : DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQ
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