Distribution de la population d’étude en fonction de l’âge

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Bases physiologiques

Le fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire aboutit à la synthèse par la cellule de Leydig, essentiellement de testostérone et par le compartiment exocrine à la production de cellules germinales.
Schématiquement, l’hypothalamus secrète de façon pulsatile un petit peptide le GnRH qui est déversé dans les vaisseaux de la tige pituitaire, puis atteint l’hypophyse. Après fixation sur ses récepteurs, les cellules gonadotropes de l’hypophyse synthétisent deux gonadotrophines, la LH et la FSH, formées de l’association d’une même chaine α, à une chaine βLH et la βFSH respectivement. La sécrétion de LH est pulsatile et synchrone à celle de la GnRH (figure 1). La sécrétion de FSH (dont la demi-vie est plus longue que celle de la LH), est plus stable et ses pulses sont difficilement discernables.
La pulsatilité de la sécrétion du GnRH, propriété intrinsèque des neurones à GnRH est indispensable à la synthèse des gonadotrophines LH et FSH, puisque l’administration en continu de GnRH entraine l’arrêt de leur production (castration médicale).
Au niveau testiculaire, les gonadotrophines circulantes, LH et FSH se fixent sur les récepteurs spécifiques à sept domaines transmembranaires couplés à des protéines G. Elles induisent une stimulation du système de signalisation intracellulaire.
La LH stimule la synthèse des stéroïdes gonadiques, conduisant à la testostérone et à ses métabolites par les cellules de Leydig tandis que la FSH contrôle la spermatogenèse et la synthèse d’inhibine B par les cellules de Sertoli (figure 1).
La testostérone est responsable, à la puberté, du développement des caractères sexuels secondaires (barbe, masses musculaires) et à l’âge adulte, à leur maintien. Mais les actions métaboliques sont multiples.
A l’âge adulte la sécrétion des gonadotrophines est stable, mais des pulses de LH sont discernables.
L’inhibine B constitue la plus importante hormone testiculaire non stéroïdienne circulante chez les hommes et agit quasi exclusivement sur la biosynthèse et la sécrétion de FSH par les cellules gonadotropes (figure 1) en les supprimant par rétrocontrôle.

Les androgènes

Définition et structure

Androgène est le terme générique pour tout composé naturel ou synthétique, généralement une hormone stéroïde, qui stimule ou contrôle le développement et le maintien des caractères masculins chez les vertébrés en se liant aux récepteurs androgènes.
Cela englobe aussi l’activité des organes sexuels mâles secondaires et le développement des caractères sexuels secondaires. Les androgènes, qui ont été découverts en 1936, sont également appelés hormones androgènes.
Les androgènes sont aussi les stéroïdes anabolisants d’origine. Ils sont aussi les précurseurs de tous les œstrogènes, les hormones sexuelles femelles.
Le principal androgène, qui est aussi le plus connu est la testostérone. Les androgènes sont des hormones stéroïdes d’une grande variété sécrétées essentiellement par les cellules de Leydig et accessoirement par la glande surrénale et le stroma ovarien.
Leur sécrétion est sous l’influence des gonadotrophines hypophysaires. Les androgènes interviennent dans le développement des caractères sexuels masculins et stimulent l’anabolisme protéique.
Du point de vue structural les androgènes sont des hormones stéroïdiennes apparentées aux hormones du cortex surrénal. Les hormones stéroïdes ont en commun le noyau cyclopentano-perhydrophénantrénique.
Les androgènes sont constitués de 19 atomes de carbone et dérivent tous du cholestérol. Sur le plan quantitatif la testostérone, l’androstènedione et la déhydroépiandrostérone sont les plus représentées (Figure 2) :
– la testostérone :
Elle possède une fonction cétone en 3, une liaison double en 4-5 sur le noyau A, une fonction alcool en 17, deux groupements méthyle entre les noyaux A et B d’une part, C et D d’autre part.
– l’androstènedione
Elle a une fonction cétone en 3, une liaison double en 4-5 sur le noyau A, une fonction cétone en 17, deux groupements méthyle entre les noyaux A et B d’une part, C et D d’autre part.
– la déhydroépiandrostérone
Elle possède une fonction alcool en 3, une fonction cétone en 17, deux groupements méthyle entre les noyaux A et B d’une part et C et D d’autre part, une liaison double en 5 et 6 sur le noyau B.

Métabolisme

Biosynthèse

La testostérone est le principal androgène circulant. Elle est produite de façon quasi-exclusive (plus de 95%) par les cellules de Leydig du testicule, situées autour et entre les tubes séminifères, qui représentent 5% du volume de la glande [19].
Le nombre maximal de cellules de Leydig, atteint peu après 20 ans, est de 500 millions par testicule [20].
La sécrétion globale de testostérone est de 5 à 7,5 mg /24h chez l’homme adulte normal [21]. Des androgènes sont également synthétisés en faibles quantités par la surrénale et l’ovaire et en quantités infinitésimales par le cerveau où l’action locale pourrait cependant être importante [22 ,23].
Le contenu en testostérone du testicule de l’homme adulte est d’environ 1µg /g de testicule, ce qui montre que la quasi-totalité de la testostérone secrétée est libérée dans la circulation sanguine [24].
Le précurseur des androgènes est le cholestérol. Ce cholestérol peut avoir deux origines : une endogène et une exogène (alimentaire). Les cellules de Leydig peuvent assurer la synthèse des androgènes à partir de l’acétate, mais elles utilisent surtout le cholestérol extrait des lipoprotéines plasmatiques, et notamment de la fraction de faible densité (LDL) [25], mais aussi celui des membranes cellulaires [26].
La stéroïdogenèse commence par la transformation du cholestérol en prégnénolone dans la mitochondrie sous l’action du cytochrome P450 et du complexe enzymatique composé d’une hydroxylase et d’une desmolase. Ce complexe coupe la chaine latérale du cholestérol au niveau des carbones 20 et 22.
Deux voies sont possibles avant d’aboutir à la testostérone, désignées sous les termes de voie Δ4 et Δ5, suivant que les composés intermédiaires sont des céto-Δ4 stéroïdes ou des 3-hydroxy, Δ5 stéroïdes [26, 27] (figure 3) :
– la voie préférentielle dans le testicule est la voie Δ5 qui fait intervenir en premier le cytochrome P450c17 qui est codé par le gène CYP17 dont l’expression est sous le contrôle de la LH (hormone lutéinisante).
Le premier composé intermédiaire est la 17α-hydroxy-prégnénolone. Le clivage de la chaine latérale fait apparaitre le premier stéroïde C19, la déhydroépiandrostérone. L’action du complexe 3β-hydroxystéroide déshydrogénase/Δ5-Δ4isomérase (3βHSD) la transforme en Δ4-androstènedione, puis celle de la 17β-hydroxystéroide déshydrogénase (17βHSD) aboutit à la formation de testostérone.
– la voie accessoire est la voie Δ4 qui fait intervenir en premier le complexe 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase/Δ5-Δ4 isomérase pour former la progestérone qui est hydroxylée en 17α-hydroxprogestérone. L’action de clivage du P450c17 la transformera en Δ4-androstènedione, premier stéroïde C19 de cette voie minoritaire [26].
Il est à noter que la déhydroépiandrostérone et l’androstènedione sont également produites par la surrénale. Ce sont des androgènes dits faibles en raison de la modicité de leur action androgène et /ou de leur conversion possible en androgènes forts.
Par exemple, moins de 1% de la testostérone sérique provient de la déhydroépiandrostérone. Cependant, à l’intérieur même des cellules, 30 à 50% de la synthèse des androgènes proviendraient de la transformation de la déhydroépiandrostérone [28], avec une formation pratiquement ubiquitaire de stéroïdes sexuels [29, 30,31], notamment dans le foie, la peau, la prostate, l’os et le cerveau qui possèdent le matériel enzymatique nécessaire à cette transformation.

Sécrétion et distribution

La sécrétion de la testostérone chez l’homme commence dans la vie fœtale avec un pic de concentration à la douzième semaine de gestation [32].
La testostérone est produite à raison de 0,24 µmol par jour par les testicules et 0,002 µmol par jour par le cortex surrénalien, principalement à partir d’un de ses précurseurs : l’androstènedione [33].
Les stéroïdes comme la prégnénolone, la progestérone et la testostérone diffusent librement à travers la membrane des cellules de Leydig et équilibrent rapidement les différents compartiments testiculaires [34].
Les protéines de liaison étant rapidement saturées, ces compartiments sont exposés à de fortes concentrations de testostérone libre. La plus grande partie des stéroïdes contenus dans le liquide interstitiel diffuse alors dans le sang veineux.
La concentration de testostérone dans les veines spermatiques (100 à 600ng /ml) est approximativement 75 fois plus élevée que celle du sang veineux périphérique (3 à 10 ng/ml) [35]. Tous les stéroïdes sont lipophiles et peu solubles dans l’eau. Lors du passage hépatique, la liaison aux protéines porteuses les rend solubles [36].
La testostérone est l’androgène biologiquement actif sécrété par la cellule de Leydig de façon prépondérante quantitativement et qualitativement. Libérée dans la circulation sanguine, elle se lie pour l’essentiel à des protéines de transport : Testosterone œstradiol Binding Globulin(TeBG) ou Sex Binding Globulin(SHBG) pour 45%, albumine pour 50% et Corticosteroïde Binding Globulin(CBG) pour 3%.
Sa forme libre, considérée comme la seule biologiquement active, ne représente donc qu’environ 2% du total de ce qui est mesuré par les dosages hormonaux couramment utilisés.
La testostéronémie totale n’apparait que comme un reflet imparfait de l’activité androgénique testiculaire puisque ce taux est tributaire des fluctuations du taux des protéines porteuses ; en particulier de la SHBG [37].
La SHBG, synthétisée par le foie, est augmentée par l’âge, la grossesse les œstrogènes, les hormones thyroïdiennes. Elle est diminuée par les androgènes, les corticoïdes, les situations à insuline élevée, l’acromégalie, l’hypothyroïdie, l’hyperprolactinémie, le syndrome de Cushing. La SHBG a une faible capacité de liaison des stéroïdes mais avec une affinité élevée (Testostérone : Ka=760L /µmol) contrairement à l’albumine qui a une forte capacité de liaison mais avec une affinité faible (Ka=50L /µmol) [36].
Chez l’homme, l’androstènedione et la déhydroépiandrostérone sont secrétées par le testicule et par la surrénale.
La production d’androstène-dione est de 1,4 mg/24heures pour une concentration sanguine de 60 mg/100ml, dont une grande partie provient de la transformation de la testostérone et du déhydroépiandrostérone.
La production de déhydroépiandrostérone est de 15 mg/24heures avec une concentration sanguine de 150 mg/100ml [38].

Régulation de la sécrétion

La testostérone exerce un rétrocontrôle négatif au niveau hypothalamique et hypophysaire, soit directement, soit après aromatisation en œstradiol par une aromatase, soit après réduction en dihydrotestostérone par une 5α réductase.
Ce rétrocontrôle s’effectue par modulation de la réponse des cellules hypophysaires au GnRH, et par modulation de la fréquence de la sécrétion pulsatile du GnRH dans l’hypothalamus.
La sécrétion des androgènes est sous le hypophysaires : LH (Luteinizing Hormone) Hormone). Elles sont sécrétées par contrôle des gonadotrophines et FSH (Follicle Stimulating les cellules gonadotropes  adénohypophysaires sous la dépendance de la GnRH (Gonadotropin Releasing hormone) sécrétée par l’hypothalamus.
C’est surtout la LH qui intervient dans les étapes de la stéroïdogenèse, la FSH intervient plus au niveau de la spermatogenèse.
La sécrétion pulsative de LH et de GnRH commence au début de la puberté et permet la maturation des cellules de Leydig [32].
La testostérone est un stéroïde sécrété par la cellule de Leydig des testicules. Sa production est régulée par un système de feed-back négatif sur la sécrétion GnRH et de LH [39,40]. La régulation de la sécrétion de testostérone est schématisée dans la figure 4.
La testostérone est normalement sécrétée selon un rythme circadien, avec des valeurs élevées le matin et des valeurs basses entre 20 et 22 heures [41].

Sécrétion androgénique testiculaire

Chez l’homme adulte, la cellule interstitielle de Leydig assure la stéroïdogenèse gonadique. Cette cellule testiculaire endocrine délivre dans la circulation de nombreux stéroïdes, qu’il s’agisse de précurseurs hormonaux (Déhydroépiandrostérone [DHEA], Δ4 androstènedione, androstanediol) ou de stéroïdes considérés comme seuls biologiquement actifs : testostérone, dihydrotestostérone (DHT) et 17β œstradiol.

Localisation cellulaire de la biosynthèse des androgènes

La figure 7 représente la localisation cellulaire de la biosynthèse des androgènes. Les cellules de Leydig ou cellules interstitielles représentent le testicule endocrine. Elles doivent leur nom à leur situation dans les espaces intertubulaires. Ce sont des cellules de 15 à 20 µm avec un noyau arrondi, un cytoplasme contenant de nombreux organites, un chondriome actif, des enclaves lipidiques contenant stérols et lécithines. Ces cellules renferment un équipement enzymatique important (voie des pentoses phosphates, biosynthèse des stéroïdes, …), elles sont riches en acide ascorbique.

Nature de la sécrétion androgénique

La testostérone est le principal androgène synthétisé par les cellules de Leydig : elle représente plus de 50% de la sécrétion androgénique testiculaire ; les autres androgènes sont par ordre décroissant l’androsta-5-ène-3β, 17β-diol puis la 5α-dihydrotestostérone, puis l’androsta-4-ène-3, 17-dione, enfin la déhydroépiandrostérone et les esters-sulfates de déhydroépiandrostérone, d’androsta-5-ènediol et de testostérone.

Activité des cellules de Leydig au cours de la vie

Les cellules de Leydig apparaissent dès la 7ème semaine chez le fœtus humain normal et passent par un maximum vers la 12ème -16ème semaine de la vie in utero puis elles diminuent en taille et en nombre pour involuer à la fin de la vie intra-utérine. Les cellules de Leydig ne sont pas décelables histologiquement pendant l’enfance bien que les testicules soient capables de répondre à une stimulation par l’hCG, elles ne commencent à réapparaître que vers l’âge de 9-10 ans pour se développer à partir de 12 ans lors de la maturation pubertaire.

Production des stéroïdes par les cellules de Sertoli

Les cellules de Sertoli appartiennent aux tubes séminifères qui élaborent les spermatozoïdes ; elles sont situées dans la paroi des tubes, entre les cellules de la lignée séminale ; elles constituent « la phase stationnaire » de la paroi des tubes alors que les cellules germinales en représentent « la phase mobile ».
Elles jouent un rôle clef dans le développement et le fonctionnement des tubes séminifères tout au long de la vie. Elles ne sont pas capables d’assurer la synthèse des stéroïdes à partir de l’acétate actif mais peuvent transformer la testostérone en métabolites actifs.

Physiopathologie

Chez l’homme, le vieillissement est marqué par une diminution progressive du taux des androgènes. Ainsi chaque année, la production de testostérone baisse de 0,8 à 1,3% témoignant une diminution globale de la testostérone biodisponible vers 50-70ans [49].
Le déclin des androgènes avec l’âge est intriqué avec celui de la GH (hormone de croissance) et des androgènes surrénaliens faibles [50].
Plusieurs études, transversales et longitudinales, ont bien montré que les concentrations plasmatiques de testostérone diminuent progressivement avec l’âge [51,52]. Ainsi, le pourcentage des sujets ayant un taux de testostérone totale en dessous de la limite inférieure des valeurs normales du jeune adulte (12nmoles /l ou 325 ng/l) est de 20% après 60 ans, de 30% après 70 ans, et de 50% après 80 ans [51]. De plus, le rythme circadien normal de la testostéronémie (qui est d’environ 1/3 plus élevée le matin) est aboli chez le sujet âgé.
Inversement, les concentrations de la Sex hormone Binding Globulin (SHBG), protéine porteuse des œstrogènes et de la testostérone, augmentent progressivement avec l’âge. Cet effet est probablement médié par une production accrue d’œstradiol, elle-même liée à une augmentation du tissu adipeux, dont l’activité aromatase transforme la testostérone en œstradiol. Il en résulte que les taux de la testostérone libre diminuent encore davantage que les taux de testostérone totale : après 70ans, ils ne sont plus qu’à 40% environ de la valeur moyenne observée chez l’adulte jeune [47].

Table des matières

Introduction
CHAPITRE I : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
Déficit androgénique lié à l’âge
Définition
Epidémiologie
Bases physiologiques
Les androgènes
Définition et structure
Métabolisme
Actions physiologiques
Sécrétion androgénique testiculaire
Physiopathologie
Effets de l’avancée en âge
Effets bruts du vieillissement
Mécanismes sous‐jacents
Définition biologique du DALA
Conséquences cliniques et biologiques du DALA
Démarche diagnostique
Chez qui rechercher un déficit androgénique lié à l’âge ?
Diagnostic clinique
Diagnostic biologique
Traitement
La testostérone totale
Dosage de la testostérone totale
Conditions de prélèvements
Facteurs de variations
Demi‐vie de la testostérone
Méthodes de dosage
Indications du dosage
Variations physiopathologiques
Contrôles de qualité
Déficit androgénique lié à l’âge et cancer prostatique
CHAPITRE II: TRAVAIL PERSONNEL
Objectifs
Matériels et méthodes
Population d’étude
Prélèvements
Matériel
Méthodes
Mode de calcul des résultats
Contrôle qualité
Gestion des données et analyse statistique des résultats
Résultats
Distribution de la population d’étude en fonction de l’âge
Profil de la testostéronémie en fonction de l’âge de la population d’étude .
Discussion
CONCLUSIONS.
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .

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