Soutenance mémoire
Le modèle de l’encéphalite allergique expérimentale
Le modèle de l’encéphalite allergique expérimentale (EAE) fut développé chez la souris au cours du XIXème siècle afin de documenter l’origine des accidents neuroparalytiques après vaccination anti-rabique. Les chercheurs se sont aperçus que l’injection chez l’animal de composants protéiques de la myéline tels que MBP, PLP, MOG ou MAG avec l’adjuvant de Freund provoquait des symptômes ressemblant à la SEP. Par ailleurs, les lymphocytes T activés d’un animal immunisé injectés chez un animal sain lui transfère la maladie. C’est ainsi que la sclérose en plaques fut considérée comme une pathologie immunologique. L’EAE est désormais utilisée comme modèle pour toutes les maladies auto-immunes spécifiques d’organes.
Différents mécanismes hypothétiques aboutissant à l’inflammation du SNC
Différentes hypothèses furent émises à partir de modèles expérimentaux. Le processus pathologique général reste le même dans tous les cas : les antigènes neuronaux anormalement présents dans le système lymphatique vont être présentés par les cellules dendritiques aux lymphocytes B et T, activant leur prolifération clonale. Ces clones lymphocytaires migrent à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) où ils vont induire une cascade inflammatoire au sein du SNC. Dans le modèle auto-immun (EAE), l’immunisation se fait en périphérie vis-à-vis des Ag neuronaux et conduit à une inflammation primaire du SNC. A la suite de l’introduction d’Ag du non-soi (infection virale/modèle mouse hepatitis virus MHV) ou de lésions cérébrale aiguës (coup violent par exemple), des Ag sont libérés en périphérie et conduit à une réaction inflammatoire secondaire dirigée contre ces Ag.
Activation et prolifération lymphocytaire en périphérie
La réponse immunitaire initiale se déroule dans le système vasculaire. Les antigènes cibles précédemment décrits vont être apprêtés et présentés aux lymphocytes T par les cellules dendritiques, aboutissant à l’activation des lymphocytes T. Les lymphocytes T helper précurseurs, selon le climat cytokinique, vont se différencier en Th1 pro-inflammatoires, en Th2 anti-inflammatoires, en Lymphocytes T régulateurs (Treg) ou encore en Th17 très pro-inflammatoires. Leur classification en tant que pro ou anti-inflammatoire, tient compte du type de cytokines qu’ils vont eux-mêmes sécréter.
Franchissement de la barrière hémato-encéphalique (BHE)
Le processus pathogène implique une migration anormale de lymphocytes à travers la barrière hématoencéphalique (BHE). C’est une étape clef de la maladie mais qui reste encore mal connue. Les lymphocytes T activés exprimeraient à leur surface des intégrines qui pourraient alors interagir avec les molécules d’adhésion exprimées à la surface des cellules endothéliales : vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) et intercellular adhesion molecule 2 (ICAM2). Chez un sujet sain, les lymphocytes activés sont capables de faire diminuer l’expression de leurs molécules d’adhésion endothéliales.
Réponses immunitaires au sein du SNC
Une fois dans le SNC, des lymphocytes TCD4+ vont reconnaître spécifiquement les antigènes de manière restreinte par les molécules du CMH de classe II exprimés par les cellules microgliales.Ces macrophages activés peuvent alors exercer une activité phagocytaire directement dirigée contre la gaine de myéline.
Des lymphocytes B vont reconnaitre leur antigène spécifique. En réponse à cette reconnaissance et grâce à la coopération avec les lymphocytes TCD4+ ils vont produire et sécréter des autoanticorps antimyéline : antiMOG et/ou anti-oligodendrocyte. Ces anticorps sont des immunoglobulines G (IgG), détectées sous forme d’une bande oligoclonale par immuno-électrophorèse réalisée sur le liquide céphalo-rachidien prélevé par ponction lombaire chez le malade. Les anticorps se lient aux antigènes solubles ou aux antigènes membranaires des cellules, menant à leur lyse par les molécules du système du complément ou non. Les anticorps vont également interagir par l’intermédiaire de leur fragment Fc avec les macrophages et les cellules microgliales qui vont pouvoir exercer une cytotoxicité cellulaire dépendante de ces anticorps.
Des lymphocytes TCD8+ reconnaissent l’antigène spécifique de façon restreinte par les molécules CMH de type I exprimées par les cellules gliales ou neuronales. Ces lymphocytes TCD8+ exercent une cytotoxicité cellulaire directe sur la cellule présentatrice d’antigène.
Mécanismes de démyélinisation et de remyélinisation
Les mécanismes qui engendrent des dommages sur les neurones et les oligodendrocytes sont démontrés :
– Le lymphocyte TCD8+ attaque directement la cellule présentatrice d’antigène, par une décharge de granules cytotoxiques (contenant perforine et granzyme) entraînant la lyse de la cellule, ou par liaison au récepteur Fas entrainant l’apoptose de la cellule.
– Les cellules gliales libèrent des acides aminés excitateurs ou des neurotoxines qui vont les lier aux récepteurs glutamatergiques ou directement attaquer la cellule.
– La liaison de l’anticorps spécifique à l’antigène mène à l’activation du complément et à la formation du complexe d’attaque membranaire. Il en résulte une lyse de la cellule.
– Les cytokines, métalloprotéinases et métabolites sécrétés par les macrophages, la microglie, les lymphocytes T et l’astroglie sont impliqués dans l’inflammation, la neurodégénération mais aussi dans la neuroprotection.
Les mécanismes qui permettent une réparation plus ou moins complète sont également démontrés :
– Les lymphocytes TCD4+ et les cellules gliales libèrent des neurotrophines, impliquées dans la neuroprotection et la régénération.
– Des oligodendrocytes progéniteurs et des cellules souches neuronales migrent et viennent remplacer les oligodendrocytes des neurones altérés.
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Table des matières
I INTRODUCTION
II LA SCLEROSE EN PLAQUES
II.1 DEFINITION
II.2 EPIDEMIOLOGIE
II.3 IMMUNOPATHOLOGIE DE LA SEP
II.3.1 Les cibles antigéniques
II.3.2 Le modèle de l’encéphalite allergique expérimentale
II.3.3 Différents mécanismes hypothétiques aboutissant à l’inflammation du SNC
II.3.4 Activation et prolifération lymphocytaire en périphérie
II.3.5 Franchissement de la barrière hémato-encéphalique (BHE)
II.3.6 Réponses immunitaires au sein du SNC
II.3.7 Mécanismes de démyélinisation et de remyélinisation
II.4 CLINIQUE
II.4.1 Terrain
II.4.2 Signes cliniques
II.5 EVOLUTION CLINIQUE
II.5.1 La forme récurrente rémittente
II.5.2 La forme secondairement progressive
II.5.3 La forme progressive d’emblée
II.5.4 Pronostic
II.6 DIAGNOSTIC
II.6.1 Examen clinique
II.6.2 Examens paracliniques
II.7 DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
II.8 TRAITEMENTS
II.8.1 Les traitements de fond de la SEP rémittente
II.8.2 Traitement de fond des formes secondairement progressives
II.8.3 Traitement de fond des formes progressives d’emblée
II.8.4 Traitement de la poussée
II.8.5 Traitements symptomatiques
II.8.6 Les traitements à l’étude
II.8.7 Modalités de prescription
III SCLEROSE EN PLAQUES ET TROUBLES DE LA MARCHE
III.1 NEUROANATOMIE DE LA MOTRICITE VOLONTAIRE
III.1.1 Le cortex moteur
III.1.2 La voie pyramidale
III.1.3 Le cervelet
III.1.4 Les noyaux gris centraux
III.1.5 La myéline
III.2 NEUROPHYSIOLOGIE DE LA CONDUCTION NERVEUSE
III.2.1 L’influx nerveux
III.2.2 Le potentiel de repos
III.2.3 Le potentiel gradué
III.2.4 Le potentiel d’action
III.2.5 La période réfractaire
III.2.6 La conduction saltatoire
III.3 LES DIFFERENTS CANAUX IONIQUES IMPLIQUES DANS LA TRANSMISSION DE L’INFLUX NERVEUX ET DE LA SEP
III.3.1 Les canaux sodiques voltages dépendants
III.3.2 Les canaux potassiques voltages dépendants
III.4 ANATOMOPHYSIOLOGIE DE LA MARCHE
III.5 LE SYNDROME PYRAMIDAL
III.6 DIMINUTION DU PERIMETRE DE MARCHE
III.7 THERAPIE ANTISPASTIQUE
III.7.1 Le baclofène
III.7.2 Le dantrium
III.7.3 La toxine botulique
III.7.4 Sativex®
IV LE FAMPYRA : MEDICAMENT INNOVANT POUR AMELIORER LA MARCHE AU COURS DE LA SEP
IV.1 HISTOIRE
IV.2 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
IV.2.1 Formule chimique de la 4-aminopyridine
IV.2.2 Dénomination commerciale du médicament
IV.2.3 Composition qualitative et quantitative du médicament
IV.2.4 Forme pharmaceutique
IV.2.5 Indication thérapeutique
IV.2.6 Posologie et mode d’administration
IV.2.7 Contre-indications
IV.2.8 Mises en garde et précautions d’emploi
IV.2.9 Interactions médicamenteuses
IV.2.10 Fertilité, grossesse et allaitement
IV.2.11 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines
IV.2.12 Effets indésirables
IV.2.13 Surdosages
IV.3 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
IV.3.1 Propriétés pharmacodynamiques
IV.3.2 Propriétés pharmacocinétiques
IV.4 ETUDES CLINIQUES ET DONNEES DISPONIBLES
IV.4.1 Phase préclinique
IV.4.2 Etudes de phase I
IV.4.3 Etudes de phase II
IV.4.4 Etudes de phase III
IV.4.5 Données de tolérance
IV.4.6 Etudes post-commercialisation et données de pharmacovigilance
IV.4.7 Conclusion de la commission de la transparence
IV.5 CONSEILS A L’OFFICINE
V CONCLUSION
