Différentes phases de la réaction asthmatique

Les facteurs environnementaux et génétiques contribuant au développement de l’asthme

Comme énoncé précédemment, l’asthme est reconnu comme un trait complexe, c’està- dire que son expression est modulée par des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux (Maddox and Schwartz 2002; Lemanske and Busse 2003). La cause exacte du développement de l’asthme est mal connue. Cependant, cet état semble être la conséquence d’une interaction complexe entre différents éléments soit des facteurs prédisposant, étiologiques et favorisants (Canada 2000). Un facteur prédisposant est un élément qui rend l’organisme plus susceptible à une maladie ou qui en modifie l’évolution. Le principal facteur prédisposant identifié pour l’asthme est l’atopie (Report 2007). Cet état se définit comme une prédisposition génétique qui se caractérise par une réponse du système immunitaire à des allergènes communs de l’environnement, se traduisant par une production spontanée d’immunoglobulines de type E (IgE) (Warrier et al. 2008; Gaffin et al. 2009). Par ailleurs, la maladie semble apparaître plus fréquemment chez les individus ayant une histoire familiale d’asthme, ce qui pose l’hérédité comme un autre facteur prédisposant (Ober 2005), en plus du sexe et de l’âge (Horwood et al. 1985).

Les facteurs étiologiques sont, quant à eux, des facteurs qui sont susceptibles de sensibiliser les voies aériennes tels que les allergènes, comme les phanères de chat ou d’autres animaux, les acariens, la poussière, les coquerelles et les contaminants en milieu de travail (Huss et al. 2001). Finalement, les facteurs favorisants incluent l’exposition à la fumée de cigarette durant la grossesse et l’enfance, les infections respiratoires {respiratory syncytial virus (RSV)) et la pollution atmosphérique. Ces facteurs sont dit favorisants puisqu’ils ne provoquent pas directement l’asthme, mais sont susceptibles de contribuer à son apparition ou à son exacerbation (Report 2007).

Physiopathologie de l’asthme

L’inflammation joue un rôle central dans la pathologie de l’asthme. Le processus inflammatoire implique l’interaction entre plusieurs types cellulaires, leurs médiateurs et le tissu bronchique (Cohn et al. 2004). C’est de ces interactions que résulte le profil physiopathologique caractéristique de la maladie : la bronchoconstriction, l’hyperréactivité bronchique et le remodelage (Maddox and Schwartz 2002; Lemanske and Busse 2003). En effet, chez les asthmatiques allergiques, l’exposition à certains facteurs environnementaux provoque à la fois une inflammation de la paroi des voies respiratoires et un rétrécissement anormal de celles-ci. Malgré le fait que l’asthme puisse avoir plusieurs phénotypes différents, par exemple ; intermittent, persistant, associé à l’allergie et associé à l’effort, ou de degré de sévérité variables, la composante inflammatoire demeure un modèle cohérent pour expliquer l’apparition de la symptomatologie (Wenzel 2006).

Au point de vue clinique, la réaction asthmatique allergique est caractérisée par trois phases distinctes. La première phase, appelée la phase précoce de la réaction immédiate ou sensibilisation survient lorsqu’un allergène pénètre dans les voies respiratoires. Il est pris en charge par des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et présenté aux lymphocytes T CD4+ qui vont se différentier en Th2, producteurs notamment d’IL-4 qui va induire la production d’IgE par les lymphocytes B. Les IgE spécifiques des allergènes vont dès lors se fixer sur leur récepteur de haute affinité à la surface des mastocytes (Verstraelen et al. 2008). Lors de la phase immédiate, la co-agrégation des allergènes et des récepteurs de haute affinité par l’intermédiaire des IgE spécifiques va induire une dégranulation des mastocytes et la libération de médiateurs vaso- et broncho-actifs tels l’histamine et les prostaglandines dans les minutes suivant l’exposition (Busse et al. 2001), provocant ainsi la bronchoconstriction et l’obstruction des voies respiratoires. La seconde phase, ou la phase de réponse tardive, implique également la bronchoconstriction et correspond à une réponse inflammatoire qui survient quelques heures après l’exposition à l’agent ayant causé la crise d’asthme. Pendant cette phase il y a recrutement de cellules effectrices telles que les éosinophiles, les macrophages et les lymphocytes T vers le poumon (Metzger et al. 1985;

Lemanske and Busse 2003). Ces cellules interagissent ensemble et avec la muqueuse bronchique, ce qui provoque 1’exacerbation des symptômes dans les bronches (Bernstein 2008). Cet état inflammatoire, lorsque soutenu, occasionne des dommages aux tissus bronchiques, notamment à cause de la présence continue des éosinophiles qui relâchent le contenu de leurs granules. Les protéines basiques, les médiateurs lipidiques et les radicaux libres de l’oxygène (ROS) ainsi relâchés provoquent à long terme la desquamation de 1’epithelium bronchique, ce qui contribue au remodelage et à l’hyperréactivité des voies respiratoires (Sampson 2000). De plus, les nombreux facteurs de croissance relâchés par les éosinophiles vont également participer à l’apparition d’une fibrose, d’une hyperplasie et hypertrophie du muscle lisse et d’une angiogénèse (Bernstein 2008). La figure 1 résume le processus inflammatoire dans l’asthme.

Les lymphocytes

Les lymphocytes T auxiliaires sont d’importants régulateurs de la réponse immunitaire. Il en existe trois sous-populations caractérisées par un profil de cytokines différents soit les lymphocytes de type Thl, Th2 et Thl7 (Bernstein 2008; Kaiko et al. 2008). En effet, les lymphocytes Thl participent aux développement de la réaction d’hypersensibilité retardée et se caractérise par une production prédominante d’IFN-y, mais aussi de TNF-a, d’interleukine (IL)-2 et d’IL-18 (Tillie-Leblond et al. 2004; Ngoc et al. 2005). Les lymphocytes Thl sont impliquées dans la lutte contre les pathogènes intracellulaires et les cellules cancéreuses. Ils sont également à l’origine des maladies autoimmunes (Kidd 2003). Les lymphocytes Thl7, identifiés récemment, sécrètent de l’IL-17, de l’IL-17F, de l’IL-6, de l’IL-22 et du TNF-a, et participent à la défense de l’hôte contre des pathogènes extracellulaires en agissant autant sur les cellules immunitaires comme les macrophages que non immunitaires, comme les fibroblastes et les cellules endothéliales et épithéliales (Kaiko, Horvat et al. 2008; Louten et al. 2009). Les cellules ainsi activées sécrètent différents médiateurs permettant le recrutement des neutrophiles et le maintien de l’inflammation dans les tissus (Kaiko, Horvat et al. 2008; Louten, Boniface et al. 2009). Les lymphocytes Thl7 sont aussi impliqués dans les maladies autoimmunes.

Les lymphocytes Th2 sécrètent principalement l’IL-4 et l’IL-13, cytokines nécessaires à l’activation de la production d’anticorps de type IgE par les lymphocytes B, et sécrètent aussi l’IL-5, responsable de la differentiation, l’activation et l’augmentation de la survie des éosinophiles (Sampson 2000; Ngoc, Gold et al. 2005; Nakajima et al. 2007). Les lymphocytes Th2 sont particulièrement impliqués dans la protection contre les pathogènes extracellulaires (Kidd 2003; Nakajima and Takatsu 2007). Il a été observé que les cytokines produites par la voie Thl inhibent les fonctions de la voie Th2 et vice-versa (Kidd 2003). De façon générale, il est documenté qu’un débalancement vers la réponse immunitaire de type Th2 soit à l’origine du développement des maladies allergiques telles que l’asthme. Les mécanismes sous-jacents à cette orientation Th2 demeurent hypothétiques. Certains auteurs proposent un possible dérèglement des gènes contrôlant la production d’IL-4, IL-9 et d’IL-13, mais aussi d’IL-12 et d’IL-18 (Yokoe et al. 2001). D’autres suggèrent plutôt une réponse mixte Thl/Th2 pour expliquer la pathogénèse de l’asthme (Busse and Lemanske 2001; Heaton et al. 2005) qui se base sur un déséquilibre de la balance entre les deux groupes de cytokines spécifiques aux sous-types de lymphocytes T.

Le rapport de stage ou le pfe est un document d’analyse, de synthèse et d’évaluation de votre apprentissage, c’est pour cela rapport gratuit propose le téléchargement des modèles gratuits de projet de fin d’étude, rapport de stage, mémoire, pfe, thèse, pour connaître la méthodologie à avoir et savoir comment construire les parties d’un projet de fin d’étude.

Table des matières

Résumé
Avant-propos
Table des matières
Liste des tableaux
Table des figures
Introduction
Chapitre I: L’Asthme
1.1 Les facteurs environnementaux et génétiques contribuant au développement de l’asthme
1.2 Physiopathologie de l’asthme
1.2.1 Différentes phases de la réaction asthmatique
1.2.2 Principaux types cellulaires impliqués dans l’inflammation chez l’asthmatique
1.2.2.1 Les cellules dendritiques (CD)
1.2.2.2 Les mastocytes
1.2.2.3 Les lymphocytes
1.2.2.4 Les éosinophiles
1.2.2.5 Les macrophages
1.2.2.5.1 Les récepteurs de reconnaissance du non-soi
1.2.2.5.2 La phagocytose
1.2.2.5.3 La présentation antigénique
1.2.2.5.4 L’immunomodulation
1.2.2.6 Le macrophage alvéolaire
1.3 Principaux symptômes de l’asthme
1.3.1 L’hyperréactivité bronchique…..
1.3.2 La bronchoconstriction
1.3.3 Le remodelage ‘.
1.4 Prévention et soulagement des symptômes de l’asthme
1.4.1 Médication disponible
1.5 Asthme corticorésistant
1.5.1 Définition de la corticoresistance et de la corticodépendance
1.5.2 Mécanismes d’action des corticostéroides
1.5.3 Mécanismes moléculaires de la corticoresistance
1.5.4 Nouvelles thérapies
1.5.4.1 Les flavonoïdes
Chapitre II: Hypothèses et Objectifs
2.1 Hypothèse générale du projet de recherche
2.2 Objectif général du projet de recherche
2.2.1 Objectifs spécifiques
Chapitre III: Publication scientifique
3.1 Avant-propos
3.2 Résumé
3.2.1 Problématique
3.2.2 Méthodes
3.2.3 Résultats
3.2.4 Conclusions
3.3 Abstract
3.3.1 Background
3.3.2 Methods
3.3.3 Results.
3.3.4 Conclusions
3.4 Background
3.5 Methods
3.5.1 Evaluation of gene expression
3.5.2 Genetic association study
3.5.3 Evaluation of protein level
3.6 Results
3.6.1 Gene expression study ,
3.6.2 Genetic association study
3.6.3 Protein expression study
3.7 Discussion
3.8 Conclusions
3.9 Authors’ contributions
3.10 Acknowledgments
3.11 References
3.12 Figures
3.13 Tables
3.14 Additional files
3.15 Discussion
Chapitre IV: Évaluation du potentiel anti-inflammatoire d’un composé isolé d’origine naturelle en utilisant le macrophage comme modèle cellulaire
4.1 Introduction
4.2 Matériel et méthode
4.2.1 Culture cellulaire
4.2.2 Stimulation des cellules
4.2.3 Test d’activité anti-inflammatoire (Griess nitrite assay)
4.2.4 Mesure du niveau d’iNOS
4.2.5 Cytotoxicité
4.2.6 Analyses statistiques
4.2 Résultats
4.3.1 Test d’activité anti-inflammatoire (Griess nitrite assay)
4.3.2 Mesure de l’expression de iNOS
4.4 Discussion
Chapitre V: Conclusions et perspectives
Références