Soutenance mémoire
Les premiers cas de Syndrome de l’Immunodéficience Acquise ou SIDA ont été relatés aux Etats-Unis en 1981 par le Center for Disease Control (CDC) d’Atlanta. Ils furent décrits chez de jeunes homosexuels porteurs d’affections jusqu’à présent rares, comme la pneumonie à Pneumocystis carinii (actuellement renommé Pneumocystis jiroveci) et les sarcomes de Kaposi. Des lors, une nouvelle pathologie liée à un déficit de l’immunité fut suspecté et on tire comme conclusion que ce mal inconnu se transmet par voie sexuelle. Plus tard, en 1982, on recense sur le plan mondial des contaminations accompagnées de syndromes similaires, à la fois chez des Haïtiens, des toxicomanes par voie intraveineuse et des hémophiles ayant reçu des transfusions sanguines. La contamination se ferait donc également par voie sanguine. C’est en 1983 que les soupçons vont être portés sur un agent infectieux viral présentant une activité enzymatique (transcriptase inverse) ainsi qu’un phénomène de mort des lymphocytes CD4 (Barre-Sinoussi F et coll., 1983). L’agent étiologique de ce syndrome fut isolé en 1983 successivement sous le nom de LAV pour Lymphadenopathy Associated Virus (Barre Sinoussi et coll., 1983) et HTLV III pour Human T Lymphotropic virus III (Gallo RC et coll., 1983).
En 1985, un 2ème virus proche mais distinct génétiquement et qui semble moins agressif pour l’organisme que son prédécesseur fut isolé et décrit en 1986 (Barin F et coll., 1985 ; Clavel F et coll., 1986). Ces deux virus furent dénommés VIH-1 et VIH-2. Les deux types de VIH sont des Lentivirus appartenant à la famille des Retrovirideae et sous famille des Orthoretrovirineae. Grâce la transcriptase-inverse (enzyme) dont ils sont équipé, leur matériel génétique composé d’ARN (acide ribonucléique) est transcrit en ADN (acide désoxyribonucléique) qui s’intègre dans le génome de la cellule hôte et se multiplie en même temps que lui (Coffin JM et coll., 1997).
Définition et classification, origines et épidémiologie du VIH
Définition et classification
Le VIH est classé dans le « sous-genre » des Lentivirus des Primates de la famille des Retrovirideae (ou rétrovirus) et sous famille des Orthoretrovirineae responsables de pathologies à évolution lente. Les Retroviridae sont représentés par une large famille de virus dont le matériel génétique est composé d’ARN monocaténaire. Ils sont définis par leur mode de réplication qui passe par une étape de rétrotranscription de leur matériel génétique constitué de deux molécules d’ARN identiques en ADN. Cette étape obligatoire à la multiplication du virus est possible grâce à une enzyme qui entre dans la structure du virus : la Transcriptase Inverse (TI) ou Reverse Transcriptase (RT). L’ADN néoformé intégré dans le génome de la cellule hôte se comporte comme partie intégrante de ce dernier et se réplique en même temps que lui (Coffin JM et coll., 1997). Ainsi il est transmis aux cellules descendantes à chaque mitose. Les Rétrovirus exogènes sont subdivisés en 7 genres, regroupés en deux sous-familles :
– Sous famille des Spumaretrovirinae composé du seul genre Spumavirus.
– Sous famille des Orthoretrovirinae subdivisée en 6 genres : Alpharetrovirus, Bétaretrovirus, Gammaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus et les Lentivirus (Coffin J et coll., 2003). Les Rétrovirus peuvent infecter beaucoup de vertébrés parmi lesquels les bovins, les équidés, les chats, les caprins et notamment les primates. Ils sont retrouvés chez de nombreux mammifères dont les primates non humains. Ils ne provoquent pas de maladies chez leur hôte naturel, ce qui supposerait une adaptation de l’hôte au virus sur une longue période. Par contre leur passage d’une espèce à une autre, peut provoquer parfois l’immunodéficience : cas du passage du SIVsmm vers le Macaque (Silvestri G et coll., 2005).
Deux types de VIH sont actuellement décrits comme agents étiologiques du SIDA chez l’homme :
– le VIH-1, proche des virus SIVcpz et SIVgor infectant naturellement les chimpanzés (Pan troglodytes troglodytes) et les gorilles (Gorilla gorilla) de la partie occidentale de l’Afrique Centrale (Keele BF et coll., 2006 ; Van Heuverswyn F et coll., 2006, Plantier JC et coll., 2009 ; Peeters M et Chaix ML, 2013).
– le VIH-2 proche des virus SIVsmm retrouvés chez les mangabeys enfumés (Cercocebus atys) d’Afrique de l’Ouest (Santiago ML et coll., 2005 ; Peeters M et Chaix ML, 2013).
Les virus du VIH-1 sont classés en quatre groupes. Le groupe M ou Majeur responsable de la pandémie actuelle, le groupe O ou Outlier (divergeant), le groupe N ou non O, non M et le groupe P, récemment décrit (Plantier JC et coll., 2009). Les trois derniers groupes sont rares et retrouvés quasi exclusivement chez les patients originaires d’Afrique Centrale (Simon F et coll., 1998 ; Takehisa J et coll., 2009 ; Plantier JC et coll., 2009 ; Sharp PM et coll., 2010 ; Delaugerre C et Coll., 2011 ; Vallari A et Coll., 2011). Le Cameroun qui constitue le seul pays où les 4 groupes coexistent, présente la diversité génétique du VIH la plus grande, incluant les formes recombinantes (Ndung’u T et Weiss RA, 2012).
Le groupe M est subdivisé en 9 sous-types purs ou clades et 61 formes recombinantes ou CRFs.Les 9 sous types pures du VIH-1 sont nommés : A B, C, D, F, G, H, J, K. Le sous-type A est subdivisé en 5 sous-sous-types : A1, A2 (Gao F et coll, 2001) A3, A4 et A5 (Méloni ST et coll., 2004 ; Vidal N et coll., 2006 ; Vidal N et coll., 2009). Le sous type F est lui subdivisé en 2 soussous types F1 et F2 (Triques K et coll., 1999).
Sous l’effet de l’infidélité de la TI, les recombinants résultent d’événements de recombinaisons inter-sous-types qui surviennent lors de l’étape de rétrotranscription de l’ARN dans une cellule co-infectée par au moins 2 sous types différents. En lien avec le rôle important qu’ils jouent dans l’épidémie mondiale, ces recombinants sont appelés formes recombinantes circulantes ou CRF (circulating recombinant forms). C’est le cas du recombinant CRF02_AG, deuxième forme recombinante circulante découverte et variant prédominant en Afrique de l’Ouest, qui résulte d’une recombinaison entre les sous-types A et G (Montavon C et coll., 2000 ; ToureKane C et coll., 2000, Joris Hemelaar, 2012). A côté de ces recombinants, existent d’autres recombinants appelés formes recombinantes uniques ou URF (unique recombinant forms), isolés chez un nombre limité d’individus et qui ne présentent aucun intérêt épidémiologique.
Origine des VIH
L’origine des VIH comme dérivant des virus de l’immunodéficience simienne (VIS ou SIV), est clairement établie. Plusieurs hypothèses sont avancées pour expliquer le passage de ces souches SIV à l’homme. Sur la base des études moléculaires et la distribution des séquences génomiques, le VIH serait passé du singe à l’Homme entre 1915 et 1941 (Korber et coll., 2000, Lemey et coll., 2003). Selon cette estimation, l’hypothèse (de Dr Kaprowski) d’une transmission à partir de vaccins anti Poliovirus qui seraient contaminés par le SIVcpz, administrés à un million de personnes au Congo belge à la fin des années 50 ne tient pas (Blancou et coll., 2001).
Bien que les circonstances des transmissions inter-espèces des grands singes à l’Homme soient inconnues, l’hypothèse la plus probable pour ces transmissions reste l’exposition sanguine de l’Homme à des animaux infectés. Ces contacts sanguins, mais aussi potentiellement le contact avec d’autres sécrétions ou tissus infectés, ont pu avoir lieu lors de la chasse ou la préparation de viande de brousse, ou même lors de blessures infligées par des singes domestiqués (Blancou et coll., 2001; Worobey M et coll., 2004 ; Van Heuverswyn et Peeters M, 2007 ; Peeters M et Chaix ML, 2013). La comparaison des positions phylogénétiques d’isolats représentatifs de l’ensemble des souches de VIH avec celles d’isolats de virus simiens a mis en évidence l’existence de liens génétiques entre les Lentivirus des primates et les VIH. En effet, il y a de forts arguments en faveur de l’existence probable d’un ancêtre commun aux Lentivirus des primates (Gao F et coll., 1999 ; Peeters M et Chaix ML, 2013).
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Table des matières
INTRODUCTION
Chapitre I : Définition et classification, origines et épidémiologie du VIH
I.1 Définition et classification
I.2 Origine des VIH
1.2.1 Origine du VIH-1
I.2.2 Origine du VIH-2
I.3 Epidémiologie du VIH
I.3.1 Différentes méthodes de surveillance épidémiologique du VIH
I.3.1.1 Surveillance biologique
I.3.1.1.1 Sérosurveillance sentinelle dans des sous populations définies
I. 3.1.1.2 Enquêtes sérologiques dans la population générale
I. 3.1.1.3 Autres types de surveillance biologique
I. 3.1.2 Surveillance comportementale
I. 3.1.2.1 Enquêtes transversales dans la population générale
I.3.1.2.2 Enquêtes transversales dans des sous populations spécifiques
I.3.1.3 Surveillance de seconde génération ou SSG
I.3.1.4 Autres sources importantes pour la surveillance épidémiologiques du VIH
I.3.2 Situation et dynamique de l’infection par le VIH/SIDA
I.3.2.1 Dans le monde et en Afrique
I.3.2.2 En Mauritanie
Chapitre II : Biologie du VIH-1
II.1 Morphologie et structure
II.2 Organisation génomique
II.2.1 Les régions répétées terminales (LTR)
II.2.2 Les gènes de structure
II.2.2.1 Le gène gag (gène des antigènes de groupe)
II.2.2.2 Le gène pol (gène codant pour les enzymes virales)
II.2.2.2.1 La protéase virale PR
II.2.2.2.2 La transcriptase inverse TI ou Reverse Transcriptase (RT)
II.2.2.2.3 L’intégrase IN
II.2.2.3 Le Gène env (gène codant pour les protéines de l’enveloppe
II.2.2.3.1 Glycoprotéine de surface, gp120
II.2.2.3.2 Glycoprotéine transmembranaire gp41TM
II.2.3 Les gènes accessoires
II.2.3.1 Les gènes de régulation
II.2.3.2 Les gènes auxiliaires
II.3 Tropisme et réplication du VIH
II.3.1 Tropisme
II.3.2 Réplication virale du VIH
II.3.2.1 Phase précoce : attachement – entrée – décapsidation et transcription inverse – intégration de l’ADN viral à l’ADN de la cellule hôte
II.3.2.1.1 L’attachement des particules virales
II.3.2.1.2 L’entrée
II.3.2.1.3 Décapsidation et transcription inverse
II.3.2.1.4 L’intégration de l’ADN viral
II.3.2.2 Phase tardive : Transcription assemblage bourgeonnement et maturation
II.3.2.2.1 La transcription
II.3.2.2.2 L’assemblage
II.3.2.2.3 Bourgeonnement et maturation
II. 4 Diagnostic et monitoring virologique de l’infection par le VIH
II.4.1Diagnostic
II.4.1.1 Prélèvement sanguin sur tube
II.4.1.2 Prélèvements alternatifs
II.4.1.2.1 Nature
II.4.1.2.2 Avantages et domaines d’application
II.4.1.3 Méthodes de diagnostic du VIH
II.4.1.3.1 Méthodes directes
II.4.1.3.1.1 Mise en évidence du virus
II.4.1.3.1.2 Mise en évidence du génome viral
II.4.1.3.1.3 Mise en évidence de la protéine p24 : Antigénémie p24
II.4.1.3.2 Méthodes indirectes
II.4.1.3.2.1 Tests de dépistage
II.4.1.3.2.1.1 Tests ELISA (Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay) ou tests immunoenzymatiques
II.4.1.3.2.1.2 Tests rapides
II.4.1.3.2.2 Tests de confirmation
II.4.2 Monitoring virologique
Chapitre III : Diversité génétique du VIH-1 et ses conséquences
III.1 Diversité génétique du VIH-1
III.1.1 Origines de la variabilité génétique
III.1.1.1 Mutations aléatoires fréquentes
III.1.1.2 Les recombinaisons génétiques
III.1.1.3 Les pressions de sélection
III.1.1.4 Origines multiples
III.1.2 Diversité génétique du VIH-1 groupe M
III.1.2.1 Sous types du VIH-1
III.1.2.2 Formes recombinantes circulantes (CRFs)
III.1.3 Répartition mondiale des sous-types et CRFs du VIH-1
III.1.3.1 Formes pures
III.1.3.2 Formes recombinantes circulantes
III.2 Conséquences de la diversité génétique
III.2.1 Conséquences biologiques (tropisme cellulaire, transmission et progression de la maladie
III.2.1.1 Tropisme cellulaire
III.2.1.2 Transmission et progression de la maladie
III.2.2 Impact sur le diagnostic et le monitoring
III.2.3 Impact sur la réponse au traitement antirétroviral
III.2.4 Impact sur la recherche vaccinale
III.3 Méthodes de détermination des sous types du VIH-1
III.3.1 Détermination du génotype par les techniques moléculaires
III.3.1.1 Séquençage et phylogénie moléculaire : élèments de base
III.3.1.1.1 Séquençage nucléotidique
III.3.1.1.1.1 Séquençage de première génération
III.3.1.1.1.2 Nouvelles générations de techniques de séquençage ultrasensibles à haut débit ou next-generation sequencing (NGS)
III.3.1.1.2 Phylogénie moléculaire
III.3.1.1.2.1 Méthodes de reconstruction phylogénétique
III.3.1.1.2.2 Supports statistiques de calcul de la robustesse
III.3.1.1.2.3 Analyse des recombinants
III.3.1.2 Techniques génotypiques alternatives
III.3.2 Détermination des sous types par sérotypage
CONCLUSION
