Soutenance mémoire
La différenciation sexuelle humaine normale
La différenciation sexuelle, phénomène séquentiel et ordonné, résulte de facteurs multiples et complexes (1). Des gènes présents sur les chromosomes X et Y mais aussi sur des autosomes sont indispensables au déroulement normal de ce processus. On distingue quatre étapes successives, strictement ordonnées chronologiquement, et dépendantes : ce sont les étapes génétique, gonadique, gonophorique et phénotypique. La différenciation sexuelle, est donc le résultat d’une série d’événements, qui se succèdent dans un ordre chronologique précis, à partir de la fécondation de l’ovule par le spermatozoïde, jusqu’à la fin de la croissance et de la puberté (2,3). Elle nous permet de distinguer:
➤ le sexe génétique (étape génétique)
➤ le sexe gonadique (étape gonadique)
➤ le sexe gonophorique (étape gonophorique)
➤ le sexe morphologique (étape phénotypique)
➤ le sexe d’état civil
➤ le sexe psychologique .
Etape génétique
Elle établit le sexe génétique. Le sexe génétique ou sexe chromosomique est déterminé au moment de la fécondation par l’union de deux cellules haploïdes (gamètes) des 2 parents :
❖ L’ovocyte, de la mère, qui contient 23 chromosomes dont un X.
❖ Le spermatozoïde du père, qui contient également 23 chromosomes dont un X ou un Y.
La rencontre du chromosome X de la mère et du X du père définit le sexe génétique homogamétique XX féminin.
La rencontre du chromosome X de la mère et du Y du père définit le sexe génétique hétérogamétique XY masculin.
Etape gonadique
Le stade indifférencié
La gonade primitive indifférenciée se développe chez l’embryon à partir de la 5ème semaine de gestation. Elle est alors représentée par une simple saillie du bord interne du mésonéphros, saillie épithéliale constituée par un épaississement de l’épithélium cœlomique qui recouvre le corps de Wolff. Elle surmonte un stroma conjonctif avec des cellules mésenchymateuses, l’ensemble réalisant la crête génitale. Cette gonade primitive est bipotentielle jusqu’à la 6ème semaine de gestation.
Elle est formée de 3 parties :
❖ Les cellules germinales primordiales qui donneront naissance aux spermatogonies chez le mâle, aux ovogonies chez la femelle;
❖ Les cordons sexuels qui seront à l’origine des tubes séminifères chez le sujet XY, des follicules primordiaux chez le sujet XX ;
❖ Les cellules mésenchymateuses, ancêtres des cellules de Leydig chez le mâle, des cellules de la thèque et du stroma chez la femelle.
La différenciation testiculaire
Le déterminisme du sexe gonadique est sous le contrôle du chromosome Y qui porte le gène TDF «testis determining factor». C’est devant l’absence des facteurs nécessaires à la gonade indifférenciée pour une différenciation testiculaire que celle-ci va s’orienter vers le type féminin. L’organogenèse testiculaire commence chez l’embryon mâle à partir de la 7ème semaine. Les cellules germinales induisent la formation de tubes séminifères au sein des éléments somatiques du blastème (mésenchyme et épithélium cœlomique).
Les cellules germinales sont entourées de cellules épithéliales qui vont se différencier en cellules de Sertoli. Ces dernières vont sécréter le facteur antimüllérien (hormone antimüllérienne) qui semble être aussi un cofacteur de différenciation testiculaire. Les cellules de Leydig se différencient au cours de la 9èmesemaine c’est-à-dire un peu plus tard à partir du mésenchyme. Une fois la gonade primitive différenciée en testicule, la prolifération des cellules germinales et leur évolution s’arrêtent au stade de spermatogonies. Les cellules de Sertoli produisent l’hormone antimüllérienne, les récepteurs HCG/LH apparaissent sur les cellules de Leydig permettant la biosynthèse de la testostérone sous l’influence de la HCG. Tout est donc en place pour la différenciation du sexe phénotypique mâle.
La différenciation ovarienne
L’organogenèse ovarienne est plus tardive c’est-à-dire vers les 11ème et 12ème semaines de gestation. Elle survient en l’absence de déterminant Y (4). Le blastème somatique commun migre vers la corticale, puis se segmente en unités morphologiques entourant chacune un gonocyte formant ainsi les follicules primordiaux. Dans chaque gonocyte se réalisent les premières étapes de l’ovogenèse, conduisant, au moment de la naissance, à un stock d’ovocytes de premier ordre bloqués en dylotène de la 1ère mitose de la méiose. Ce sont des ovocytes dyctiés. La différenciation ovarienne ne s’accompagne pas de synthèse hormonale. Elle nécessite la présence de deux chromosomes X pour être complète .
Etape gonophorique
Elle installe les voies génito-sexuelles.
Le stade indifférencié
Les structures indifférenciées, identiques dans les deux sexes à partir desquelles vont se développer le tractus génital et les organes génitaux externes, sont présentes très tôt dans l’embryon, dès la 4ème semaine. Il s’agit des canaux de Müller qui donneront le tractus féminin. Les canaux de Wolff donneront le tractus masculin et le sinus urogénital. A partir du tubercule génital se développeront les organes génitaux externes.
La différenciation gonophorique masculine
La présence de testicules oriente la différenciation phénotypique dans le sens masculin. Le testicule va intervenir selon deux mécanismes :
❖ L’hormone antimüllérienne sécrétée par les cellules de Sertoli va provoquer la régression des canaux de Müller, sauf à ses deux extrémités où se forme, au-dessus de la gonade, l’hydatide sessile et à sa partie terminale l’utricule prostatique;
❖ La testostérone sécrétée par les cellules de Leydig va être responsable de la différenciation masculine des canaux de Wolff et du sinus urogénital.
La sécrétion de l’hormone antimüllérienne apparaît très tôt, dès la différenciation des cellules de Sertoli, et son activité est maximale à la 8ème semaine de gestation puis décline ensuite et est très basse à la naissance (5). La sécrétion de la testostérone apparaît plus tardivement, la sécrétion globale atteint un maximum chez l’embryon entre la 11ème et la 17ème semaine avant de décliner. Cette sécrétion est indépendante de l’hypophyse fœtale et est stimulée par l’hormone chorionique gonadotrope (HCG). Chez l’homme, les canaux de Wolff maintenus par la sécrétion de testostérone vont donner l’épididyme, le canal déférent, l’ampoule défférentielle et la vésicule séminale. Le sinus urogénital donne la prostate et l’urètre prostatique. Le tubercule génital est à l’origine du gland pénien. Le bourrelet génital devient le scrotum et les replis génitaux se soudent pour former l’urètre pénien et la verge ou corps du pénis. L’ensemble de ces événements aboutit à une différenciation sexuelle masculine.
La différenciation gonophorique féminine
En l’absence de testicule, il n’y aura pas de sécrétion de testostérone, hormone nécessaire au maintien des canaux de Wolff. C’est ainsi que ces derniers vont régresser. Cette absence de testicule entraîne également une carence en hormone antimüllérienne. Ce qui explique la persistance des canaux de Müller qui seront à l’origine de la formation des trompes de Fallope, de l’utérus et de la partie supérieure du vagin. Le sinus urogénital donne l’urètre et une partie du vagin.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LITTERATURE
I –EMBRYOLOGIE
1-DIFFERENCIATION SEXUELLE NORMALE
1.1-Etape génétique
1.2-Etape gonadique
1.2.1-Le stade indifférencié
1.2.2-La différenciation testiculaire
1.2.3-La différenciation ovarienne
1.3-Etape gonophorique
1.3.1-Le stade indifférencié
1.3.2-La différenciation gonophorique masculine
1.3.3-La différenciation gonophorique féminine
1.4-Etape phénotypique
1.4.1-Le stade indifférencié
1.4.2-Chez le fœtus
1.4.3-A la puberté
1.5-Le sexe d’état civil
1.6-Le sexe psychologique
1.7-Les facteurs de différenciation sexuelle
1.7.1-Les facteurs endocriniens
1.7.1.1-Les hormones sexuelles mâles
1.7.1.2-Les hormones sexuelles femelles
1.7.2-Les facteurs génétiques
1.7.2.1-Le facteur TDF (SRY)
1.7.2.2-Les autres facteurs
2-ANOMALIES DE LA DIFFERENCIATION SEXUELLE ET CLASSIFICATION ETIOPATHOGENIQUE
2.1-DSD par anomalies des chromosomes sexuels
2.1.1-DSD ovotesticulaire
2.1.2-Dysgénésie gonadique mixte
2.2-DSD, 46,XX
2.2.1-DSD ovotesticulaire avec 46,XX
2.2.2-Dysgénésie gonadique pure
2.2.3-Excès d’androgène
2.2.3.1-Hyperplasie congénitale surrénalienne
2.2.3.2-Hyperandrogénémie non surrénalien
2.2.4-Males XX
2.3-DSD, 46,XY
2.3.1-DSD ovotesticulaire avec 46,XY
2.3.2-Dysgénésie gonadique XY
2.3.3-Testicule absent (anorchidie, régression testiculaire, agénésie gonadique, agonadisme)
2.3.4-Anomalie de la biosynthèse de la testostérone
2.3.5-Anomalies de l’hormone antimüllérienne (HAM) ou de la LH
II-DIAGNOSTIC DE L’AMBIGUITE SEXUELLE
1-Diagnostic positif
1.1-Diagnostic anténatal
1.1.1-Les moyens du diagnostic anténatal
1.1.2-Les indications du diagnostic anténatal
1.2-De la naissance à la puberté
1.2.1-Examen clinique
1.2.2-Dépistage néonatal du déficit en 21 hydrolase
1.3-A partir de la puberté
1.4-Les examens complémentaires
1.4.1-Moyens d’étude des organes génitaux internes
1.4.2-Les explorations endocriniennes
1.4.3-La cytogénétique
2-Classification des ambiguïtés sexuelles
2.1-Les DSD 46,XX
2.2-Les DSD 46,XY
2.3-Les DSD par anomalies des chromosomes sexuels
3-Conseil et interprétation génétique
3.1-Conseil génétique
3.2-Interprétation génétique
3.2.1-Anomalies chromosomiques
3.2.2-Anomalies géniques
3.2.2.1-Hérédité récessive autosomique
3.2.2.2-Hérédité récessive liée à l’X
3.2.3-Les syndromes polymalformatifs
III-TRAITEMENT
1-Buts
2-Moyens et méthodes
2.1-Les moyens médicaux
2.1.1-Le traitement médical anténatal
2.1.2-Le traitement médical post-natal
2.2-Les moyens chirurgicaux
3-Indications et choix du sexe
4-Surveillance post-opératoire
5-Résultats de la chirurgie
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I-MALADES ET METHODES
1-Cadre d’étude
2-Patients
3-Méthodologie
II-RESULTATS
1-Les aspects épidémiologiques
1.1-L’âge a la première consultation
1.2-Le sexe civil et/ou d’élevage
1.3-L’appartenance ethnique
1.4-Origine géographique
1.5-Age de la mère a la naissance du patient
1.6-Rang du patient dans sa fratrie
2-Les antécédents du patient
3-Les aspects cliniques
3.1-Les circonstances de la première consultation
3.2-Aspect des OGE a la première consultation
3.3-L’existence de malformations associées
3.4-Les conséquences psychologiques
4-Les aspects paracliniques
4.1-Le bilan hormonal
4.2-Examen cytogénétique
4.3-Echographie abdomino-pelvienne
4.4-Laparotomie exploratrice
4.5-Examen anatomo-pathologique
4.6-Les autres explorations paracliniques
5-Les étiologies
6-Les aspects thérapeutiques
6.1-Le traitement médical
6.2-Le traitement chirurgical
6.2.1-Les génitoplasties
6.2.2-Le nombre et les types d’intervention
6.3-Le sexe après le traitement chirurgical
6.4-L’évolution post-thérapeutique
III-COMMENTAIRES
1-Les données générales
2-Les données cliniques
3-Les aspects psychologiques
4-L’étude hormonale
5-L’étude cytogénétique
6-Les explorations radiologiques
7-La chirurgie a visée exploratrice
8-L’étude histologique
9-Les étiologies
10-Le traitement médical
11-Les indications des génitoplasties
12-Les procédés techniques et résultats
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES
ANNEXES
