La premiรจre question posรฉe ร la naissance dโun enfant : est-ce un garรงon ou une fille? Cette question ร la rรฉponse qui paraรฎt si simple ne lโest pourtant pas dans tous les cas. En effet il arrive que des enfants naissent avec un sexe dit ยซ ambigu ยป. Le sexe phรฉnotypique rรฉsulte dโune diffรฉrenciation des voies gรฉnitales internes et externes sous influence gรฉnรฉtique et hormonale(1)(2)(3)(4). Tout dysfonctionnement de ce processus conduit ร une ambiguรฏtรฉ sexuelle. Les nomenclatures ยซ ambiguรฏtรฉ sexuelle ยป, ยซ intersexuation ยป, ยซ hermaphrodisme ยป ou ยซ pseudohermaphrodisme ยป sont devenues anachroniques car source de confusion et, perรงues comme pรฉjoratives par certaines familles affectรฉes. En effet, l’intersexuation est encore parfois qualifiรฉe d’hermaphrodisme, mais ce terme ne fait plus consensus : les personnes intersexuรฉes le jugent inadaptรฉ et insultant, car il ne reflรจte pas la rรฉalitรฉ biologique de leur condition. ร l’origine, Hermaphrodite est une figure de la mythologie grecque qui possรจde des organes sexuels ร la fois mรขles et femelles, tous deux pleinement fonctionnels, ce qui n’est pas le cas des personnes intersexuรฉes. Vers la fin du XIXรจme siรจcle et dans la premiรจre moitiรฉ du XXรจme, le vocabulaire mรฉdical commence ร employer le terme d’hermaphrodisme pour parler des enfants dont l’organisme est sexuellement ambigu ร la naissance et รฉlabore un classement distinguant un ยซ hermaphrodisme vrai ยป et des ยซpseudohermaphrodismes ยป masculin et fรฉminin en se fondant sur l’observation des gonades. Les avancรฉes de la mรฉdecine dans le courant du XXรจme siรจcle et le dรฉveloppement des รฉtudes sur le genre ont provoquรฉ la remise en cause ร la fois du classement et de la terminologie qu’il utilise. Dans un article paru en 2005, un groupe de mรฉdecins amรฉricains travaillant en coopรฉration avec lโIntersex Society of North America (une association de personnes intersexuรฉes) a proposรฉ un renouvellement de la nomenclature dans ce domaine, afin de la clarifier et de ne pas induire le grand public en erreur.
Cโest ainsi que l’expression Disorders of sex development (troubles ou anomalies du dรฉveloppement sexuel, expression abrรฉgรฉe en DSDs) a รฉtรฉ proposรฉe en 2005 ร Chicago par ce groupe connu par la suite sous le nom de ยซ DSD Consortium ยป et qui rรฉunissait des mรฉdecins, des universitaires, des militants intersexuรฉs et des associations de parents. L’expression de ยซ Disorders of Sex Development ยป รฉtait destinรฉe ร classer les diffรฉrents types d’intersexuation et ร remplacer la nomenclature obsolรจte des hermaphrodismes. Par la suite une confรฉrence internationale dโexperts lors du โInternational Consensus Confรฉrence on Intersexโ organisรฉ par le โLawson Wilkins Pediatric Endocrine Societyโ et le โEuropean Society for Paediatric Endocrinologyโ a adoptรฉ consentuellement le terme gรฉnรฉrique ยซ disorder of sex development ou DSDยป (anomalies du dรฉveloppement sexuelle ou ADS) pour remplacer ces termes et englobe toutes les conditions congรฉnitales au cours desquelles les sexes chromosomique, gonadique et anatomique sont atypiques en relation avec les chromosomes ou les gonades .
DIFFERENCIATION SEXUELLE MORPHOLOGIQUE NORMALE
La dรฉtermination sexuelle rรฉsulte dโune sรฉrie dโรฉvรจnements molรฉculaires permettant la transformation de la gonade indiffรฉrenciรฉe en testicules ou en ovaires(1). La diffรฉrenciation sexuelle, programmรฉe gรฉnรฉtiquement, se dรฉroule entre la 3รจme et la 12รจmesemaine. Elle porte successivement sur les gonades, les voies gรฉnitales internes et les organes gรฉnitaux externes.
Le sexe gรฉnรฉtiqueย
L’รชtre humain possรจde dans le noyau de chacune de ses cellules 46 chromosomes, dont 22 paires d’autosomes, numรฉrotรฉs de 1 ร 22 et une paire de chromosomes sexuels ou gonosomes appelรฉs X et Y. La femme compte deux chromosomes X alors que l’homme possรจde un X et un Y. Chez la femme l’un des deux chromosomes X est inactivรฉ sous la forme d’un amas d’hรฉtรฉrochromatine, ou chromatine sexuelle, le corpuscule de BARR. La prรฉsence de ce dernier va permettre de faire le diagnostic de sexe chromatinien. Cette inactivation se produit au stade de blastocyste et touche au hasard soit le chromosome X d’origine paternelle ou maternelle. La prรฉsence d’un chromosome Y induit le dรฉveloppement de gonades masculines (testicules) alors que son absence entraรฎne la formation de gonades fรฉminines (ovaires).
Diffรฉrenciation des gonades
Stade indiffรฉrenciรฉ
Mรชme si le sexe de lโembryon est dรฉterminรฉ dรจs la fรฉcondation, la premiรจre รฉbauche de gonade nโapparaรฎt, dans lโespรจce humaine, quโร la 5รจme semaine du dรฉveloppement. Il sโagit dโune crรชte gรฉnitale, formรฉe ร partir dโune prolifรฉration du mรฉsenchyme du mรฉsonรฉphros (ou corps de Wolff) et recouverte de lโรฉpithรฉlium coelomique. Les cellules germinales primordiales ont une origine bien diffรฉrente, elles proviennent dโune rรฉgion de lโรฉpiblaste adjacente ร lโectoderme extraembryonnaire. En dรฉtectant leur activitรฉ phosphatase alcaline spรฉcifique, on peut suivre leur cheminement (ร partir de la 4รจme semaine post conception chez lโhomme) de lโextrรฉmitรฉ postรฉrieure de la ligne primitive (ร la base de lโallantoรฏde) ร lโendoderme de lโintestin postรฉrieur, puis le territoire gonadique (ร la 5รจme et 6รจme semaine) via le mรฉsentรจre dorsal. Des expรฉriences in vitro ont montrรฉ que les crรชtes gรฉnitales exercent un chimiotactisme positif sur les cellules germinales primitives. Lโรฉbauche de gonade ainsi formรฉe renferme des cellules germinales entourรฉes de cellules somatiques. Des vaisseaux sanguins entourent cette รฉbauche.
Diffรฉrenciation des gonadesย
Dรจs la 7รจme semaine, chez les embryons de sexe gรฉnรฉtique (46, XY), la gonade indiffรฉrenciรฉe commence ร se transformer en testicule, alors que chez les embryons de sexe gรฉnรฉtique fรฉminin (46, XX), la transformation ne commence quโร partir de la 8รจme semaine et les ovaires ne sont reconnaissables quโร la dixiรจme semaine grรขce ร la prophase mรฉiotique de leurs cellules germinales La diffรฉrenciation testiculaire est caractรฉrisรฉe par la formation de cordons sรฉminifรจres, cโest ร dire de cordons รฉpithรฉliaux composรฉs de cellules germinales (les spermatogonies, qui subissent une pรฉriode de multiplication puis un arrรชt mitotique dรป ร lโenvironnement testiculaire) et des cellules somatiques (les cellules de Sertoli). La diffรฉrenciation des cellules de Sertoli (cytoplasme clair et volumineux, REG dรฉveloppรฉ) est le premier รฉvรฉnement de lโorganogรฉnรจse testiculaire. Ces cellules sโassocient les unes aux autres par des jonctions membranaires englobant progressivement les cellules germinales et donnant ainsi naissance ร des cordons sรฉminifรจres pleins. En mรชme temps se diffรฉrencie la tunique albuginรฉe, assise de tissu conjonctif se dรฉveloppant sous lโรฉpithรฉlium coelomique. Entre ces cordons, au sein du mรฉsenchyme, se diffรฉrencient, ร partir de la huitiรจme semaine, des cellules de Leydig dont lโorigine prรฉcise (mรฉsonรฉphros ou crรชte) nโest pas encore รฉtablie. Pendant la vie fลtale et la petite enfance ces cordons restent pleins, ils se creusent en tubes sรฉminifรจres au moment de la pubertรฉ, on observe alors la jonction entre ces tubes, le reste des tubules mรฉsonรฉphrotiques et le canal de Wolff qui fonctionnera en spermiducte. Les testicules se diffรฉrencient dans lโabdomen, puis ร partir de la fin du 3รจme mois migrent vers le canal inguinal, quโils franchissent pour se loger dans les bourses oรน ils se trouvent normalement ร la naissance ; une anomalie de la migration est responsable dโune cryptorchidie ou dโune ectopie testiculaire.
La diffรฉrenciation ovarienne : aprรจs une phase de multiplication active (comme chez le mรขle) les cellules germinales de la femelle entrent spontanรฉment en prophase mรฉiotique et se bloquent en ovocyte I au stade diplotรจne (ou dyctiรฉ). Cโest le premier รฉvรฉnement de la diffรฉrenciation femelle de la gonade. Les follicules, eux, se forment par regroupement de cellules somatiques avec des ovocytes, au sein de structures รฉpithรฉliales, appelรฉes cordons ovariens ou ovigรจres, qui restent en contact avec lโรฉpithรฉlium de surface. Lors du dรฉbut de la folliculogรฉnรจse (qui a lieu chez certaines espรจces aprรจs la naissance), ces cordons se fragmentent et chaque follicule primordial se constitue par association dโun ovocyte et dโune assise de cellules somatiques, prรฉcurseurs des cellules de la granulosa. Les cellules thรฉcales se diffรฉrencient plus tard, autour des follicules en croissance. La prรฉsence de cellules germinales est indispensable ร la formation des follicules car, en leur absence, que ce soit pour des raisons gรฉnรฉtique ou exogรจne, des cordons stรฉriles se mettent en place mais dรฉgรฉnรจrent ensuite, laissant un ovaire composรฉ uniquement de stroma.
Diffรฉrenciation des organes gรฉnitaux internes
Stade indiffรฉrenciรฉ
Au moment oรน dรฉbute la diffรฉrenciation gonadique mรขle, le tractus est encore sexuellement indiffรฉrenciรฉ. Le mรฉsonรฉphros sโest mis en place, pendant la quatriรจme semaine du dรฉveloppement fลtal humain, ร partir du mรฉsoblaste situรฉ de la cinquiรจme paire de somites cervicaux ร la quatriรจme paire de somites lombaires. Dans le mรฉsonรฉphros, des nรฉphrons dรฉbouchent dans le canal de Wolff, qui, ร la cinquiรจme semaine, continue son extension sous la vessie jusquโau sinus urogรฉnital, et forme un diverticule ร la hauteur de lโรฉbauche du mรฉtanรฉphros (futur rein). Ce diverticule donnera lโuretรจre, son orifice se sรฉparera du canal de Wolff lors de la croissance du sinus uro-gรฉnital (le sinus uro-gรฉnital sโรฉtend de la base de la vessie jusquโร lโorifice uro-gรฉnital, situรฉ au niveau du pรฉrinรฉe, sous le tubercule gรฉnital quโencadrent les bourrelets gรฉnitaux). Quant au canal de Mรผller, il est issu dโune invagination de lโรฉpithรฉlium coelomique de la rรฉgion antรฉrieure du mรฉsonรฉphros, ayant pris naissance ร proximitรฉ de la rรฉgion antรฉrieure du canal de Wolff au cours de la sixiรจme semaine, pendant la pรฉriode de formation des crรชtes gรฉnitales. Il se dรฉveloppe ensuite vers lโavant et vers lโarriรจre jusquโau sinus uro-gรฉnital en cheminant le long du canal de Wolff.
Stade diffรฉrenciรฉ
Chez le fลtus mรขle les canaux de Mรผller rรฉgressent totalement, ne laissant quโun reliquat facultatif au niveau de lโรฉpididyme (lโhydatide sessile) et un petit diverticule de lโurรจtre prostatique (lโutricule prostatique). Dans leur partie supรฉrieure les canaux de Wolff rรฉgressent en ne laissant quโun reliquat (lโhydatide pรฉdiculรฉe). Dans leur partie moyenne, ils constituent les canaux รฉpididymaires, oรน sโabouchent les canaux effรฉrents (anciens tubules mรฉsonรฉphrotiques entrรฉs en communication avec le rete testis). Dans leur portion infรฉrieure ils deviennent les canaux รฉjaculateurs qui dรฉbouchent dans lโurรจtre prostatique. A lโunion entre ces segments, deux bourgeonnements de la paroi forment les รฉbauches des vรฉsicules sรฉminales. La partie distale des conduits gรฉnitaux et urinaires dรฉpend de lโรฉvolution du sinus uro-gรฉnital, essentiellement ร partir de la neuviรจme semaine.
|
Table des matiรจres
INTRODUCTION
I- HISTORIQUE
II- DIFFERENCIATION SEXUELLE MORPHOLOGIQUE NORMALE
II.1- Le sexe gรฉnรฉtique
II.2- Diffรฉrenciation des gonades
II.2.1- Stade indiffรฉrenciรฉ
II.2.2- Diffรฉrenciation des gonades
II.3- Diffรฉrenciation des organes gรฉnitaux internes
II.3.1- Stade indiffรฉrenciรฉ
II.3.2- Stade diffรฉrenciรฉ
II.4- Diffรฉrenciation des organes gรฉnitaux externes
II.4.1- Stade indiffรฉrenciรฉ
II.4.2- Diffรฉrenciation selon le sexe
II.5- Diffรฉrenciation sexuelle du cerveau
III- FACTEURS DE LA DIFFERENCIATION SEXUELLE
III.1- Facteurs gรฉnรฉtiques
III.1.1- Chromosomes sexuels
III.1.2- Gรจnes de la diffรฉrenciation sexuelle
III.2- Facteurs hormonaux
III.2.1- Chez lโhomme
III.2.2- Chez la femme
IV- LES ANOMALIES DU DEVELOPPEMENT SEXUEL
IV.1- Anomalies du dรฉveloppement sexuel par anomalie des chromosomes sexuels (sex chromosom DSD)
IV.1.1- Le Syndrome de Turner 45, X et ses variantes
IV.1.2- Le Syndrome de Klinefelter 47, XXY et ses variantes
IV.1.3- La dysgรฉnรฉsie gonadique mixte 45, X/46, XY
IV.2- Les ADS 46, XY
IV.2.1- Les anomalies du dรฉveloppement testiculaire
IV.2.1.1- Les dysgรฉnรฉsies gonadiques complรจtes
IV.2.1.2- Les dysgรฉnรฉsies gonadiques partielles
IV.2.1.3- Lโagรฉnรฉsie testiculaire XY/ syndrome de rรฉgression testiculaire
IV.2.2- Les 46, XY DSD par dรฉfaut de synthรจse ou dโaction des androgรจnes
IV.2.2.1- Dรฉfaut de synthรจse des androgรจnes
IV.2.2.2- Insensibilitรฉ leydigienne ร la LH
IV.2.2.3- Insensibilitรฉ aux androgรจnes
IV.2.2.4- Les troubles de lโhormone antimรผllรฉrienne
IV.3- Les ADS 46, XX
IV.3.1- Troubles du dรฉveloppement des ovaires
IV.3.1.1- La dysgรฉnรฉsie gonadique 46,XX
IV.3.1.2- Les ADS testiculaires 46, XX (e.g.SRY+, dup SOX9)
IV.3.2- Les excรจs dโandrogรจnes fลtaux
IV.3.2.1. LโHCS
IV.3.2.1.1- Dรฉficit en 21 OH
IV.3.2.1.2- Dรฉficit en 11OH
IV.3.2.2. Autres
IV.3.3- Les anomalies ovotesticulaires du dรฉveloppement ou ADS ovotesticulaires
CONCLUSION