Différenciation des organes génitaux internes

Différenciation des organes génitaux internes

Rappel sur la différenciation sexuelle 

Introduction

La différenciation sexuelle comprend l’ensemble des transformations qui vont intervenir chez l’embryon indifférencié, de l’établissement d’un sexe génétique déterminé lors de sa conception, jusqu’à la naissance d’un nouveau-né aux organes génitaux interne et externes exprimant un phénotype sexuellement différencié et non ambigu. La différenciation sexuelle dépend d’un ensemble de signaux cellulaires et hormonaux qui interagissent entre eux dans un ordre bien précis, encore mal défini. La détermination et différenciation du sexe chez le fœtus se déroule en quatre étapes séquentielles majeur *2tablissement du sexe génétique. *mise en place du sexe gonadique. *la production hormonale. *Le développement du sexe phénotypique.

détermination du sexe chromosomique

l’association d’un ovocyte maternel (23 ,x) et d’un spermatozoïde paternel soit (23,x) soit (23,y) va  donner un œuf homogamétique (46,xx) de sexe génétique féminin ou hétérogamétique (46,xy) de
sexe génétique féminin.

Détermination du sexe gonadique ovaire ou testicule

*l’apparition de la gonade primitive La gonade primitive apparait à la quatrième semaine de gestation et restera une gonade bi-potentielle indifférenciée jusqu’à la 6éme semaine. La gonade primitive provient de chaque côté de la crête urogénitale, qui dérive de trois source une prolifération mesothéliale (épithélium d’origine mésodermique tapissant la paroi postérieur de la cavité coelosomique), la condensation mésenchymateuse du mésoblaste intermédiaire sous-jacent, et leur colonisation par les cellules germinales primordiale. Ces cellules migrent ensuite pour former des gonades di-potentielles sous l’influences des gènes wt1 et sf1, puis la différenciation des gonades va dépendre de la présence ou de l’absence de certain gène du chromosome Y. [8] Parallèlement au développement des gonades, le mésonéphros et l’épithélium cœlomique vont donner lieu, entre la quatrième et la septième semaine, à deux paires de conduits génitaux, de manière identique dans les deux sexes (Figure 01) Il s’agit d’une part, des canaux de Wolff ou canaux méso néphrotiques qui sont connectés par leur partie supérieure aux structures mésonéphros–gonades et débouchant par leur partie inferieure dans le cloaque.
*formation du testicule Chez l’homme l’orientation de la gonade en testicule débute a la 6emes semaine de gestation par la différenciation, au sein du blastème gonadique, des cellules de pré-sertoli en cellules de sertoli entourant les cellules germinales pour constituées des cordons séminifères, puis des tubules séminifères [9].Les cellules de sertoli prolifèrent pendant deux périodes ; une première fœtale et néonatale et une deuxième pubertaire.A partir de la 8emes SA les cellules mésenchymateuses se différencient en cellules de leydig.La biosynthèse de la testostérone est effective à la 9eme semaine de gestation et signe la fin de la formation testiculaire.
*La migration testiculaire Les testicules vont descendre progressivement, quitter l’abdomen pour se loger dans le scrotum au cour des deux derniers mois de la grossesse plusieurs hormones interviennent dans la migration du testicule -Hormone insuline like type 3(insl3) secrète par les cellules de leydig sous le contrôle de l’HCG placentaire et LH hypophysaire fœtale. [10] -Les androgènes secrétés par les cellules de leydig secrète par les cellules de leydig sous le contrôle
de l’HCG placentaire et LH hypophysaire fœtale, ils renforcent l’action de l’hormone INSL3. [10] -Hormone anti-mullerien (AMH) stimulé par FSH, secrété uniquement par les cellules de sertoli, ils renforcent l’action de l’hormone INSL3 [10]. – La calcitonine gène related peptide (cgrp) joue un rôle dans la migration du testicule dans sa phase inguino-scrotale [10]. Les facteurs impliqués dans le déterminisme testiculaires, l’implication du chromosome Y a été nettement établie par l’observation de deux observations Les sujets 45×0 (syndrome de Turner) ont des gonades indifférenciées qui, a la naissance, sont réduites à l’état de bandelettes fibreuses, alors que les sujet 47XXY (syndrome de klinefelter) ont une différenciation gonadique dans le sens testiculaire. Donc quelque soit le nombre de chromosome X, la présence de chromosome Y oriente la gonade bi potentielle en testicule. La recherche du gène responsable a été longue et n’aboutit qu’en 1990 par la découverte du gène SRY (sex –determining région of the Y chromosome [11].Le SRY augmente l’expression de SOX9 et empêche son inhibition par les facteurs indispensable pour le développement de l’ovaire [12].Donc la présence du chromosome Y entraine le développement des testicules, sous l’influence des gènes SRY et SOX9. Les testicules produisent alors la testostérone via les cellules de leydig ‘cellules interstitielles du testicule), et l’hormone anti-mullerienne (AMH) via les cellules de sertoli (cellules des cordons séminifères).
*formation des ovaires [14] Moins bien connu.il s’agit d’une vraie compétition entre les facteurs testiculaire Et les facteurs ovariens.Elle nécessite une répression de SOX9 et une activation de Wnt4 (wingless-typeMMtv intégration site family, mb 4). (fig. 3)Chez la femme, le développement de l’ovaire apparait une semaine après le développement testiculaire. L’absence du chromosome Y va induire le développement ovarien, il semble plus dépendre de l’absence des facteurs testiculaires comme le SRY que des facteurs spécifique [15].

Différenciation des organes génitaux internes

A la 3e semaine de gestation, l’embryon comporte une région terminale commune au canal intestinal et au canal uro-génital appelée cloaque. Entre la 4e et la 6e semaine, le cloaque se segmente en deux parties le sinus uro-génital (ventral), et le rectum (dorsal). La membrane cloacale se sépare elle-même en deux membranes uro-génitale et anale. Jusqu’à la 7 e semaine de gestation, le système uro-génital de l’embryon est strictement indifférencié, de canaux internes
symétrique et parallèles retro péritonéales qui se drainent au niveau du sinus uro-génital. -les canaux mesonephrotiques (canaux de wolff), voies excrétrices dont la différenciation donne naissance aux voies reproductrice chez le garçon. -les canaux para-mesonephrotiques (canaux de Muller), structure tubulaires paires nées d’une invagination longitudinale cranio-caudale du mésothélium, en dehors du méso néphron, dont la persistance donnera la filière tubo-utero-vaginale. Les testicules une fois différenciés vont être a l’origine de la masculinisation du tractus génital grâce a la production de deux hormones clés dans la différenciation sexuelle du male [9].
*différenciation masculine La production d’AMH (anti mullerien hormone qui est une glycoprotéine dont le gène est situé sur le chromosome 19) par les cellules de sertoli testiculaire est responsable de la régression active desncanaux de Müller qui sont à l’ origine des trompes, de l’utérus, du vagin supérieur chez le fœtus féminin [16].Cette régression, achevée vers la 10e semaine est le premier signe de masculinisation fœtale.Les canaux de Müller régresse en totalité, en laissant persister des reliquats embryologiques à leur deux extrémité l’hydatide pédiculé testiculaire à sa partie craniale et l’utricule prostatique à l’extrémité caudale, cul de sac s’abouchant dans le veru montanum. La sécrétion de testostérone est détectable vers 8e semaine, elle est initialement autonome, puis régulée par l’HCG placentaire puis LH fœtale. La testostérone va provoquer la virilisation des canaux de Wolff ipsilaterale en épididyme, canaux déférents et vésicules séminales et canal éjaculateur, qui s’abouchent dans l’urètre prostatique au niveau de veru montanum, de part et d’autre de l’utricule prostatique. Cette action est locale et homolatérale à la gonade. Cette différenciation est achevée vers la 12e semaine de gestation. *différenciation féminine La différenciation des organes génitaux internes sont indépendant de la présence d’un ovaire normal. L’absence de sécrétion de testostérone entraine la régression des canaux de Wolff vers la 11e semaine de gestation. L’absence d’AMH permet le maintien et la différenciation des canaux de Müller en trompes et utérus et vagin.
Les portions inferieurs des deux canaux de Müller vont se rejoindre avant de s’aboucher dans le sinus urogénital et fusionner pour former un organe utéro vaginale qui donnera naissance à l’utérus et la partie supérieur du vagin. En fusionnant sur la ligne médiane .les canaux de Müller emmènent avec eux des replis mesothéliaux, les futures ligaments larges. Le développement de l’utérus et du vagin se terminera vers la 24e semaine de gestation [17]

Différenciation des organes génitaux externes sexe phénotypique 

stade indifférencié

A la fin de la 5e semaine, des renflements de chaque côté de la membrane cloacale forment les plis cloacaux .il se rejoindre à leur extrémité antérieur en formant un renflement appelé tubercule génital (TG). Avec la séparation de la membrane cloacale, les plis cloacaux se divisent en plis urogénitaux, et anaux .Latéralement par rapport aux plis uro-génitaux se forment une nouvelle paire de bourrelets qui sont appelés labio-scrotaux. L’aspect des organes génitaux externes est identique et indifférencié dans les deux sexes jusqu’à la 9 e semaine de développement. Le sinus uro-génital s’ouvre entre les bourrelets génitaux latéraux et  il est surmonté du bourgeon génital médian.

Différenciation masculine

-Les effets de la testostérone sur les canaux de wolff sont dus à une diffusion locale par la gonade adjacente, la masculinisation des OGE, de la prostate, et du sinus uro-génitales sont liés à une concentration systémique de testostérone circulante, et sa conversion locale dans des tissus cibles en di hydro-testostérone (DHT). La masculinisation des organes génitaux externe débute vers la 10e semaine, sous l’effet du DHT, on observe – Le sinus uro-génital va se développer pour donner l’urètre masculin, un allongement du tubercule génitale .une fusion d’arrière en avant des replis uro-génitaux d’origine endodermique pour former la gouttière urétrale, les limites ectodermique de la gouttière urétrale fusionne sur la ligne médiane pour former la peau de la face ventrale du pénis, entre ectoderme et endoderme apparait une lame de mésenchyme dont la croissance entraine la fusion des replis urétraux de l’arrière vers l’avant. L’urètre une fois refermé est entouré d’une condensation de mésenchyme qui donnera les corps spongieux. – une fusion postérieure des bourrelets labioscrotaux, pour former le scrotum, le raphé médian est témoin de cicatrice.Au 4e mois, une invagination ectodermique à l’extrémité du gland forme l’urètre balanique (distal) s’ouvrant au niveau du méat urinaire.

Féminine

Les structures primaires sont peu modifiées, et résulte de l’absence de DHT mais aussi de la présence d’œstrogène. Le tubercule génital (TG) va augmenter de largeur sans s’allonger, pour former le clitoris. Les replis uro-génitaux ne fusionnerons pas, et formerons les petites lèvres, les bourrelets labio-scrotaux resterons séparés pour former les grandes lèvres.Le sinus uro-génital donne le vestibule, le 1/3 inferieur du vagin (séparés par l’hymen) et l’urètre.

Table des matières

CHAPITRE 1 PARTIE THEORIQUE
1-Introduction 
2-Les anciennes classifications
3-Les nouvelles classifications.
4-Les objectifs.
5-Rappel sur la différenciation sexuelle
5-1 Introduction
5-2 Détermination du sexe chromosomique
5-3 Détermination du sexe gonadique
*Apparition de la gonade primitive
*formation du testicule
*La migration testiculaire
*La formation de l’ovaire
5-4 Différenciation des organes génitaux internes.
*Différenciation masculine
*Différenciation féminine
5-5 Différenciation des organes génitaux externe
*Stade indifférencié
*différenciation masculine
*différenciation féminine
6-Influence génétique et hormonale
6-1 Les gènes exprimés au stade indifférencié
6-2 Les génes impliqués dans le déterminisme testiculaire
6-3 les génes impliqués dans le développement de l’ovaire
7-Les anomalies de la différenciation sexuelle
7-1 Définition
7-2 physiopathologie
7-3 Action enzymatique et des hormones surrénalienne
7-4 46XX ,DSD
7-5 46XY,DSD
7-6 Anomalies de devellopement des gonades
8-Diagnostic d’une anomalies de différenciation sexuelle
8-1 période neo-natale
8-2 petite enfance et age pubertaire
8-3 Explorations des DSD
*caryotype
*Imagerie
*Investigation endocrinienne
*Génétique moléculaire
*Endoscopie
*cœlioscopie
9-Diagnostic étiologique
9-1 46XX, DSD
A-Excès d’androgènes
A-1 *origine fœtale
A-2*origine foeto-placentaire
*Déficit en aromatase
*Déficit en POR
A-3 origine maternelle
*Tumoral.
*médicamenteux
B-Anomalie de développement gonadique
B-1 46XX, Testiculaire DSD
B-2 Ovotestis DSD
9-2 46XY, DSD
A-anomalies de développement gonadique
A-1 Dysgénésie gonadique pure
A-2 Dysgénésie gonadique partielle syndromique
A-3 ovotestis
A-4 Syndrome de régression testiculaire
B-Anomalies de la biosynthèse et de l’actions des androgènes
B-1 anomalie de la régulation
de la biosynthèse de la testostérone
B-2 anomalie de la régulation de la
biosynthèse du cholestérol
B-3 anomalie de la
biosynthèse de la testostérone
B-3-1 Hyperplasie lipoïde des surrénale
B-3-2 déficit en 3βhydroxysteroide deshydrogénase type2
B-3-3 déficit en 17αhydroxylase/17-20desmolase
B-3-4 déficit en 17βhydroxylase de type 3
B-3-5 déficit en POR
C-Anomalies du métabolisme de la testostérone
*déficit en 5α réductase
D- Anomalies de l’action des androgènes
D-1 Syndromes d’insensibilités aux androgènes AIS
D-1-1 syndrome d’insensibilité complète aux androgènes (CAIS)
D-1-2 syndrome d’insensibilité partial aux androgènes (PAIS)
E-Syndrome de persistance de dérivées mullériens (pmds)
F-Hypogonadisme hypogonadotrope congénitale
9-3 Anomalies des gonosomies sexe chromosome DSD
9-3-1 La dysgénésie gonadiques mixtes (DGM)
9-3-2 Syndrome de Turner et variante
9-3-3 Syndrome de klinefelter et variante
9-3-4 Chimisme
10 Synthèse des anomalies anatomique en fonction du type de DSD
11 Difficulté d’assignement de sexe chez certain patients
12 Prise en charge des DSD
A- Chirurgie de féminisation
A-1 Les anciens techniques.
A-1-1 La chirurgie du tubercule génitale
A-1-2 La vaginoplastie
A-2 la chirurgie de féminisation actuelle
A-2-1 La chirurgie du tubercule génitale
A-2-2 La vaginoplastie
A-2-2-1 Techniques de création ou de déconnexion de vagin
*Confluence bas situé
*Total et partial mobilisation du sinus
*Technique de division du sinus uro-génital
*Technique pull throught de Hendren et Crawford
*Technique ASTRA
*Technique Passirini Glazel
A-2-2-2 Technique de création de néo-vagin
A-2-2-3 La voie laparoscopique
A-2-3 La labioplastie
B-Chirurgie de masculinisation
B-1 Le traitement hormonal pré-opératoire
B-2 Chirurgie de l’hypospadias
B-2-1 Redressement de verge
B-2-2 Uretroplastie longue
B-2-2-1 Technique de Duplay
B-2-2-2 Technique de Onlay
B-2-2-3 Technique Asopa –Duckett
B-2-2-4 Technique Koyanagui-Hayachi
B-2-2-5 Technique utilisant des greffon libre
B-2-3 Couverture cutanée
B-3 Les complications
C-La chirurgie des gonades
C-1 Les testicules non descendus
C-2 Les gonades dysplasiques
D-Traitement de la cavité mullérienne
CHAPITRE 2 Notre étude 
1-Objectifs
2-Plan de travail et protocole d’étude
2-1-Création de réseaux multidisciplinaires
3-Matériels et méthodes
4-Méthodes d’exploitation et statistiques
5-Résultats
5-1 1-Impact sur la prise en charge des patients
5-2 Caractéristiques épidémiologiques de la population d’étude
5-2-1 Age de la population
5-2-2 Sexe déclaré a l’état civil
5-2-3 Répartition de la population en fonction de l’âge et du sexe
5-2-4 Origine géographique
5-2-5 Autres caractéristiques épidémiologiques
5-2-6 répartition de la population d’étude selon les antécédents
5-2-7 Motifs de consultations
5-2-8 Tableau clinique
5-3 Caractéristiques cliniques de la population d’étude
5-3-1 Phénotype
5-3-2 Caryotype
5-3-3 Phénotype et sexe déclaré
5-3-4 Degrés de virilisation des organes génitaux externes
5-3-5 Examen clinique
5-4 Caractéristiques paracliniques de la population d’étude
5-4-1 Echographie abdomino-pelvienne
5-4-2 La cœlioscopie
5-4-3 la cœlioscopie Versus Echographie
5-4-4 Génitographie
5-4-5 coelioscopie thérapeutique
5-4-6 Examen endoscopique
5-4-7 Génitographie versus endoscopie urinaire
5-5 Evaluation psychologique
5-6 Les Etiologies
5-7 sexe définitif
5-7-1 Résultats des patients 46XX
5-7-2 Résultats des patients 46XY
5-7-3 Résultats des patients mosaïques
5-8 Détermination du sexe tout au long de la prise en charge  Par le réseau.
5-9 Age de l’intervention
5-10 Type de chirurgie
5-10-1 chirurgie de masculinisation
5-10-2 chirurgie de féminisation
5-11 Evaluation post-opératoire
5-11-1 Chirurgie de féminisation
5-11-2 Chirurgie de masculinisation
DISCUSSION
CONCLUSION 
CAS CLINIQUE
Annexes
Fiches techniques
Arbre décisionnel

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