Différences entre échelle pKHB de basicité de liaison H et échelles pKa et GB de basicité protonique

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Entropies.

Les entropies de complexation relatives aux fractions molaires sont données par l’équation [11]. Puisque de nombreuses valeurs d’entropies de complexation de ∆S°x = (∆H°x – ∆G°x) / T [11] liaison H sont relatives aux concentrations molaires dans la littérature, il est utile de rappeler l’équation de transformation [12] de changement d’état standard, valable dans CCl4. ∆S°x = ∆S°c + 16,4 ( J mol-1 K-1 ) [12]

Déplacement de fréquence ∆ν (OH).

Le déplacement de la fréquence d’élongation ν (OH) en passant du phénol libre au phénol complexé ne peut pas être facilement mesuré avec le pFP car la bande ν (OH) du complexe est perturbée par (i) les bandes ν (CH) du pFP et de l’amine qui ne peuvent être soustraites car elles se déplacent également légèrement par complexation et (ii) des bandes de combinaison (ν OH ± νσ) et (ν OH ± νβ) avec les basses fréquences d’élongation νσ et de déformation ν β de la liaison H(7). La figure 1A illustre la difficulté de pointer le maximum de la bande ν (OH) du complexe pFP / quinuclidine. Nous avons alors remplacé le pFP par un donneur de liaison H moins fort : le méthanol. La bande ν (OH) des complexes de ce dernier avec les amines se situe alors avant les bandes ν (CH) du méthanol et des amines, et sa forme quasi gausso-lorentzienne permet de pointer son maximum (figure 1B). On définit alors ∆ν (OH) par la différence [13].
∆ν (OH) = ν (OH, MeOH libre) – ν (OH, MeOHLNRR’R’’) [13]
La présence et le déplacement des bandes ν (NH) des amines secondaires et primaires rend cependant les valeurs ∆ν (OH) quelquefois imprécises. Nous estimons la précision à ± 10 cm-1 pour les amines primaires et ± 5 à 10 cm-1 pour les amines secondaires, alors qu’elle est de ± 2 à 5 cm-1 pour les amines tertiaires.

Comparaison avec les données de la littérature.

Nous n’avons trouvé dans la littérature que des travaux partiels ou imprécis sur les constantes de formation de liaison H entre les amines et des donneurs de liaison H. Par exemple la première étude systématique de Gramstad(10) (conditions : phénol, CCl4, IR, 20 et 50°C) ne porte que sur 5 amines en 1962. En 1967, Zeegers-Huyskens(11) (phénol, CCl4, IR, 27°C) a étudié 32 amines mais 27 sont des alkylamines. L’échantillonnage le plus diversifié se trouve dans le travail de Taft en 1969(1) et 1972(4) (pFP, CCl4, RMN 19F, 25°C) mais se limite à 16 amines. Nos valeurs sont en général en bon accord avec celles de Taft, quoique systématiquement légèrement supérieures d’environ 0,05 unité de pKHB. Nous trouvons cependant des différences significatives pour la tribenzylamine, moins basique de 0,32 unité, pour la tripropargylamine, plus basique de 0,17 unité et pour la trifluoroéthylamine, plus basique de 0,12 unité. Nous pensons que la méthode RMN est moins précise que notre méthode IR dans la mesure où elle nécessite la détermination simultanée de deux inconnues (K et fréquence 19F du complexe). Takayama et al.(12) ont étudié la basicité de liaison H de 41 amines (chloroforme, c-C6H12, RMN 1H, 35°C) mais à nouveau, mis à part la benzylamine, toutes sont des alkylamines et des amines cycliques. Enfin l’échelle log Kβ d’Abraham et al.(13) (4-nitrophénol, CCl3CH3, UV, 25°C) ne contient que 5 amines primaires. Les figures 3A-C illustrent quelques corrélations de notre échelle pKHB avec certaines données de la littérature.
Les données enthalpiques et entropiques sont encore plus restreintes pour la formation de liaison H avec les amines(10, 14-21). Elles semblent surtout très imprécises dans la mesure où la variation de la constante d’équilibre est effectuée dans un domaine trop étroit de température (30°C pour Gramstad(10), 40°C pour Horak(15), 10°C pour Libus(17) et 15°C pour Orban(21)).

Choix de l’échelle de basicité de liaison H des amines.

Nous disposons de trois propriétés pour mesurer la basicité de liaison H des amines : l’énergie de Gibbs ∆G et l’enthalpie ∆H de leurs complexations avec le 4-fluorophénol, ainsi que le déplacement de la fréquence ν (OH) du méthanol par complexation. Les deux premières sont des échelles thermodynamiques et la troisième une échelle spectroscopique.

Échelle spectroscopique ∆ν (OH) de basicité de liaison H : relations avec ∆G et ∆H.

L’usage de ∆ν (OH) pour mesurer la force de la liaison H repose sur l’observation d’une relation entre déplacement ∆ν (OH) et énergie d’auto-association des alcools par Badger et Bauer en 1937(1) ou énergie de liaison H intramoléculaire par Badger en 1940(2). Au cours des années ces observations ont été promues au rang de règle physicochimique, appelée relation de Badger-Bauer, en dépit de nombreuses controverses(3) sur son domaine de validité. Il semble aujourd’hui admis(3a, e, f, i, l, o, s, t, u, v) qu’il n’existe pas de relation générale entre enthalpie de complexation de liaison H et déplacement de fréquence ν(OH) correspondant. Cependant, ∆ν et ∆H peuvent être reliés pour des complexes proches, par exemple HNCS-éthers(3j) ou phénol – pyridines(3h). Des relations par famille de bases ont également été observées par Gramstad(4) entre l’énergie de Gibbs et le déplacement ∆ν (OH) des complexes du phénol. Ces observations ont été étendues par Berthelot – Laurence et al. aux complexes du 4-fluorophénol avec de nombreuses autres familles de bases(5-18). Dans ce contexte, une famille est définie comme un ensemble de bases possédant le même atome accepteur de liaison H dans, approximativement, le même état d’hybridation et le même encombrement stérique. Les différentes familles tracent dans le plan ∆G,∆ν des droites grossièrement parallèles disposées de telle sorte que pour la même valeur ∆G, ∆ν (OH) augmente avec le caractère p des paires libres de l’atome accepteur. ∆G semble beaucoup plus sensible aux effets stériques que ∆ν (OH) car les bases encombrées (e. g. la 2-tert-butylpyridine) se placent toujours en dessous de la droite de corrélation (e. g. des pyridines substituées en positions 3 et 4).(17)
Les figures 1-4 illustrent les corrélations entre ∆GHB et ∆ν (OH) pour la famille des amines. En réalité, pour toutes les amines réunies, aucune corrélation utile n’est observée (r = 0,570, n = 93), même après les corrections statistique et de second site (r = 0,610). Cependant, on observe (fig.1) une disposition des points de l’ammoniac, et des amines primaires, secondaires et tertiaires de gauche à droite dans le plan ∆G,∆ν qui indique la nécessité de séparer ces quatre sous-familles. Dans ce cas, ∆G et ∆ν sont significativement reliés pour les amines primaires (n = 20, r = 0,957). Cette corrélation s’améliore après correction statistique des diamines 13 – 16 et par correction de second site (17, 18 et 23) (éq. [1], fig. 2).
–∆GHB = 7,0 (± 0,3) [∆ν (OH) / 100] – 6 (± 1) [1] n = 20 , r = 0,980 , s = 0,48 , F = 433
De même, les amines secondaires fournissent une corrélation statistiquement significative (n = 35, r = 0,908) qui s’améliore (r = 0,922) après correction statistique (35, 38) et de second site (45, 46, 49, 50, 56 et 59). Cependant, la position de la 2-méthylaziridine 40, à cycle très tendu, à gauche, et celle de la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine 44, manifestement encombrée, à droite du grand axe de l’ellipse englobant le nuage de points, invite à séparer les amines secondaires cycliques tendues et les amines stériquement encombrées des amines “normales”. 

Échelles thermodynamiques de basicité de liaison H : relation entre ∆G et ∆H.

Le choix entre les paramètres ∆G et ∆H pour mesurer l’énergie d’une réaction constitue un problème général de la réactivité chimique. D’un point de vue pratique, le paramètre ∆G semble le choix le plus judicieux pour les raisons suivantes. D’abord la mesure d’une énergie de Gibbs à travers celle d’une constante d’équilibre, est trois à quatre fois plus précise que celle d’une enthalpie (vide supra). Ensuite pour comparer la basicité de liaison H à la basicité de Brönsted mesurée par les échelles pKa et GB, il vaut mieux choisir ∆G. Enfin beaucoup de paramètres de la réactivité chimique sont basés sur des énergies de Gibbs : les constantes électroniques σ de Hammett(20) et stériques Es de Taft(21), le coefficient de lipophilie log P de Hansch (22), ou le pouvoir ionisant des solvants Y de Winstein-Grunwald(23). Il en est de même pour l’activité biologique souvent corrélée à partir d’un logarithme de concentration (LD50, I50 ou ED50). Cependant Drago(24), Gutman(25) et Gal-Maria(26) choisissent ∆H pour mesurer les interactions entre acides et bases de Lewis.
D’un point de vue théorique(27), il convient de choisir la grandeur la plus proche de la variation d’énergie électronique ∆Eel au cours de la complexation, qui mesure la force de la liaison H. L’enthalpie de complexation à la température T est reliée à ∆Eel, à la variation d’énergie du point zéro ∆ZPVE (Zero Point Vibrational Energy) et à la variation de la capacité calorifique ∆Cp par l’équation [7]. L’énergie de Gibbs de el p ZPVE 0 C d T ∆ = H E ∆ + ∆ + ∫ ∆ T [7]

Relations structure – basicité de liaison H.

Les effets structuraux sur la basicité de Brönsted des amines, en phases aqueuse et gazeuse, ont fait l’objet de nombreux travaux(1-6) et sont désormais bien établies. Les effets de polarisabilité (en phase gazeuse principalement)(7), inductif(7), de résonance(7) et d’inhibition stérique de résonance(8, 9) ainsi que la liaison H intramoléculaire(10) et la réhybridation de l’azote par tension de cycle(11) sont à l’origine des principales variations de basicité. La basicité vis-à-vis d’acides de Lewis comme BMe3 a également permis de mettre en évidence le mécanisme stérique de tension frontale(12).
Les effets structuraux sur la basicité de liaison H des amines semblent n’avoir fait l’objet que de deux études sur les constantes de formation K. La première, sur les complexes du phénol(13), relie K aux constantes polaires(14) σ* et stérique (14) Es, et la deuxième, sur les complexes du chloroforme(15), relie K non-additivement à un paramètre stérique Es c corrigé(16). Ces travaux portent quasi-exclusivement sur des alkylamines.
Notre échantillonnage d’amines (vide supra) permet d’étudier d’autres effets structuraux. Nous n’avons cependant pas étudié l’effet de résonance car les amines aromatiques ont fait l’objet du travail de Marquis(17).
Avant d’établir des relations structure – basicité de liaison H, nous avons d’abord étudié la structure des amines in vacuo, en optimisant leur géométrie par des calculs ab initio HF/6-31G**. Cette étape paraît indispensable du fait de la grande flexibilité conformationnelle des amines aliphatiques. Les résultats théoriques obtenus seront confrontés aux déterminations expérimentales, principalement celles effectuées par spectroscopie de rotation(18).
Nous avons ensuite recherché des relations entre basicité de liaison H et paramètres empiriques et théoriques de substituant de nature électronique (σα et σF)(7) ou stérique (Es(14) ou υ(19)). Les questions qui se posent sont, par exemple, de déterminer (i) pour les substituants alkyles la part des effets électroniques, qui augmentent la basicité, et des effets stériques, qui la diminuent, et (ii) pour les substituants à fort effet inductif la sensibilité à et l’additivité de leurs effets, ainsi que la transférabilité aux systèmes flexibles des paramètres σF déterminés à partir de systèmes rigides(20).
Quoiqu’utiles ces relations demeurent de validité limitée et d’interprétation non dépourvue d’ambiguïté. Nous nous tournerons donc vers des descripteurs théoriques de la basicité, comme le potentiel électrostatique minimum autour de l’azote. Plus ambitieusement nous avons essayé de calculer ab initio la basicité de liaison H des amines. En remplaçant le 4-fluorophénol par l’eau comme donneur de liaison H, pour des raisons évidentes de coût de calcul, nous avons obtenu au niveau B3LYP / 6-311+G** des résultats préliminaires sur l’énergie et la géométrie de ces complexes eau – amines en bon accord avec l’expérience. Les résultats expérimentaux utilisés seront : l’enthalpie des complexes du 4-fluorophénol déterminée dans ce travail, quelques géométries micro-ondes de complexes eau – amines, et les nombreuses données radiales et angulaires sur les complexes de liaison H des amines à l’état solide, extraites de la CSD (Cambridge Structural Database)(21), qui seront traitées statistiquement pour lisser les distorsions de la liaison H dues à l’état solide.

Structure des amines.

L’étude structurale théorique des amines a été réalisée au niveau ab initio HF / 6-31G** grâce aux programmes Spartan 4.0(22) et Gaussian 94(23) en partant, quand cela était possible, des géométries expérimentales micro-onde ou de diffraction électronique. L’optimisation de quelques autres conformères permet de confirmer (ou d’infirmer) ces résultats. Nous obtenons en général un bon accord avec l’expérience, sans trop prêter attention aux longueurs de liaison ou angles qui dépendent beaucoup, d’une part de la méthode expérimentale(24), et d’autre part du niveau de la base théorique utilisée.
L’ensemble des amines de l’échantillonnage expérimental n’a fait l’objet que d’une étude conformationnelle rapide. La taille de cet échantillon, ainsi que la flexibilité structurale des composés étudiés, explique pourquoi nous n’avons pas fait d’analyse conformationnelle complète. Pour les alkylamines notamment, la structure linéaire se révèle être la plus stable après optimisation de quelques autres isomères conformationnels.

Composés monocycliques.

• 2-méthylaziridine 40. Le groupement méthyle se place en position cis vis-à-vis de la paire libre de l’azote (la position trans est déstabilisée de 2,6 kJ mol-1).
• Azétidine 36. Le cycle adopte une conformation plissée, avec l’hydrogène amino en position équatoriale.
• Pyrrolidines. La forme enveloppe avec les 4 carbones coplanaires et l’hydrogène amino en position équatoriale est vérifiée pour la pyrrolidine 37, ainsi que pour les pyrrolidines substituées par les groupements 2-phényle (43), 2-(3-fluoro)phényle (47) et 2-(3-trifluorométhyl)phényle (48). La substitution de l’hydrogène amino par les groupements méthyle (75, 87, 89, 90), chloroéthyle (86) ou butyle (79) donne les mêmes résultats. Les trois substituants aromatiques adoptent une conformation très similaire à celle de la nicotine, avec les cycles perpendiculaires l’un à l’autre (vide infra).
Pour la thiazolidine 49, la présence de l’atome de soufre conduit à une légère distorsion du cycle, tout en gardant une forme globale enveloppe, alors que Caminati et al.(25) proposent la forme twist comme étant la plus stable. Contrairement aux autres pyrrolidines, cette fois-ci c’est la paire libre de l’azote qui se trouve en position équatoriale.
• Cycles à 6 atomes. L’ensemble des pipéridines 39, 77, 83, 84, pipérazines 38, 76, morpholines 45, 85 et thiomorpholine 46 présentent la conformation chaise avec le substituant du groupe amino en position équatoriale. Expérimentalement, les études micro-onde et de diffraction électronique sur les composés 38(26), 39(27-29), 45(30), 46(31), 76(32) et 85(33) montrent également leur préférence pour la forme chaise et la position équatoriale du substituant de l’azote.

Table des matières

PARTIE 1 Basicité de Liaison Hydrogène d’Amines Primaires, Secondaires et Tertiaires.
Chapitre I – Résultats.
1 – Stœchiométrie.
2 – Donneur de liaison H.
3 – Accepteurs de liaison H (bases).
4 – Température.
5 – Solvant.
6 – Constantes d’équilibre.
7 – Enthalpies.
8 – Entropies.
9 – Déplacement de fréquence ∆ν (OH).
10 – Résultats.
11 – Précision des grandeurs thermodynamiques.
12 – Amines avec plusieurs sites accepteurs de liaison H (polyfonctionnelles).
13 – Comparaison avec les données de la littérature.
Chapitre II – Choix de l’échelle de basicité de liaison H des amines.
1 – Échelle spectroscopique ∆ν (OH) de basicité de liaison H : relations avec ∆G et ∆H.
2 – Échelles thermodynamiques de basicité de liaison H : relation entre ∆G et ∆H.
3 – Conclusions.
Chapitre III – Relations structure – basicité de liaison H.
1 – Structure des amines.
2 – Relations avec les paramètres empiriques de substituant.
3 – Relations avec des descripteurs théoriques.
Chapitre IV – Relation basicité de liaison H – lipophilie.
Chapitre V – Différences entre échelle pKHB de basicité de liaison H et échelles pKa et GB de basicité protonique.
PARTIE 2 Liaison H et Protonation de la Nicotine et de la Nornicotine.
Chapitre I – Activité biologique et structure.
1 – Activité biologique.
2 – Structure.
Chapitre II – Liaisons H de la nicotine et de la nornicotine.
1 – Mise en évidence expérimentale de deux sites accepteurs de liaison H.
2 – Méthode des constantes de Hammett.
3 – Méthode des potentiels électrostatiques.
4 – Complexes avec l’eau.
5 – Comparaison et interprétation des résultats.
6 – Conséquences sur la lipophilie et la reconnaissance moléculaire de la nicotine.
7 – Perspectives
Chapitre III – Protonation de la nicotine et de la nornicotine.
1 – Résultats.
2 – Comparaison des séries NH et NMe.
3 – Série des pyrrolidines et de la nornicotine.
4 – Série des pyrrolidines méthylées et de la nicotine.
CONCLUSION
ANNEXES
Annexe I – Conditions expérimentales. Détermination des constantes d’équilibres et des enthalpies de complexation de liaison H par spectrométrie infrarouge.
Annexe II – Précision des grandeurs thermodynamiques K, pK, ∆G, ∆H et ∆S.
Annexe III – Valeurs pKa et GB des bases azotées.
Annexe IV – Modélisation moléculaire.
Annexe V – Purification et séchage des solvants, acides et bases.

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