Diagnostic des maladies dysmorphiques

Classification et therminologie

Les anomalies de la morphogenèse sont regroupées en deux groupes : les anomalies dites isolées et les anomalies dites multiples [11,8,6,1].

Les anomalies isolées

Malformation

Les malformations sont des anomalies structurelles congénitales du développement d’un organe ou tissu, toutes les anomalies congénitales ne sont pas des malformations stricto sensu en effet à côté des malformations qualifiées de vraies (ou primaires), il existe des malformations secondaires qui peuvent mimer parfaitement une malformation (phénocopies). Cette distinction est importante en raison de ses implications pour le conseil génétique[8,6].

Malformation primaire ou vraie

Défaut intrinsèque (anomalie génétique) de la structure d’un organe ou d’une partie d’un organe, due à une anomalie de son développement (spina bifida, bec de lièvre, malformation cardiaque congénitale).

Selon leur gravité, on distingue des malformations :
• majeures : compromettant la santé ou la survie.
• mineures : variations anatomiques du normal ; sans conséquence sur la survie, facilement réparables et ayant peu de conséquences (tableau III).

La fréquence des malformations primaires est de 2 % chez les enfants nés vivants. Beaucoup plus élevée chez les mort-nés (12-14 %). Elle est globalement sous évaluée du fait que les malformations embryonnaires et foetales ne sont pas toujours prises en compte dans les statistiques ; et que d’autres peuvent se révéler tardivement (rein, coeur)[6].

Les malformations secondaires (disruption des anglo-saxons)

Elles résultent d’un facteur extrinsèque perturbant les processus normaux du développement. Il s’agit soit d’un agent nocif tératogène (infection, substance chimique, radiation ionisante etc.) ou d’un traumatisme (bride amniotique responsable d’amputation).
Il faut être conscient du fait qu’une malformation présente à la naissance, donc congénitale, n’est pas nécessairement héréditaire [6,8,11].
Donc on distingue :

Déformation : (Séquence déformante)

C’est une anomalie consécutive à une action mécanique externe agissant sur un organe ou une structure normalement formée (absence de liquide amniotique, immobilité par anomalie neuromusculaire)[8,11].

Dysplasie

C’est une organisation anormale d’un tissu avec ses conséquences morphologiques à l’échelon macroscopique, histologique (histo-dysplasie) ou moléculaire (par exemple l’ostéogenèse imparfaite)[1,11,16].

Agénésie

C’est une absence d’un organe par absence de développement de son ébauche embryonnaire [8 ,11].

Les anomalies multiples

Séquence

Une séquence est le résultat d’anomalies multiples résultant d’un seul facteur causal et une cascade d’évènements secondaires (par exemple, séquence de Potter = ou l’insuffisance du débit urinaire foetal qui entraîne un oligoamnios responsable d’une compression foetale avec pied bot, faciès écrasé, dislocation des hanches et hypoplasie pulmonaire. Autre exemple séquence de Pierre Robin qui regroupe une micrognathie, une glossoptose et une fente palatine qui est l’anomalie primitive de la mandibule)[8,11,1].

Syndrome

Un syndrome regroupe des anomalies dues à une cause commune, indépendamment d’une séquence (exemple : les syndromes qu’on a traité dans notre étude).

Association

Survenue non fortuite d’au moins deux malformations non reconnues comme séquence ou syndrome. Par exemple l’association VACTERL :
• V anomalies Vertébrales
• A atrésie Anale
• C anomalies Cardiaques
• T anomalies Trachéo-oesophageales
• E fistule oesophageale
• R atrésie Rénale
• L anomalies des Membres (Limb defect)

Périodes critiques du développement embryonnaire

C’est pendant la période embryonnaire que les risques de malformations congénitales sont les plus grands. Avant cette période, les facteurs tératogènes tels que les anomalies génétiques ou environnementales conduisent le plus souvent à un avortement prématuré, tandis qu’après, l’incidence des malformations et leur gravité sont plus réduites (figure 32)[5,6,8].
Il faut donc distinguer deux périodes au sein même de la période embryonnaire. La période pré-embryonnaire où l’embryon obéit à la loi du «tout ou rien», les cellules embryonnaires ayant encore des capacités de régulation et de réparation des lésions. En effet, aucune malformation ne peut être générée avant le 14ème jour. Une destruction cellulaire à ce stade, si elle n’est pas réparée, va empêcher la mise en place du 3ème feuillet embryonnaire et aura pour conséquence la mort de l’embryon (avortement spontané).

Au cours de la période embryonnaire en revanche, l’embryon est extrêmement vulnérable. C’est en effet au cours de cette période d’intense multiplication cellulaire que sont induites la plupart des malformations innées. Il a été estimé que plus de 90% des 4500 structures répertoriées dans l’organisme humain sont mises en place au cours de la période embryonnaire (voir figure 33)[14,6].

Les étiologies de la dysmorphie

Compte tenu de la complexité du développement embryonnaire, il n’est pas étonnant que les malformations congénitales aient des étiologies multiples, intrinsèques, extrinsèques ou la combinaison des deux [5,18,19,20].
Les malformations d’origine chromosomique ou monogénique (transmission autosomique dominante ou récessive ou lié au sexe) représenteraient 20 à 25 % des causes de malformations congénitales [18,19, 20,21]. Moins de 10 % des malformations seraient dues à des causes environnementales au sens large du terme.

On considère que pour plus de 60 % des malformations, la cause précise est inconnue. Parmi ces causes inconnues, les causes polygéniques, les interactions gène-environnement, les erreurs spontanées du développement et enfin l’interaction synergique entre plusieurs facteurs ont été évoquées(le tableau IV)[20 ,21].

Les malformations d’origine chromosomique

Elles concernent 1% des naissances, elles sont globalement de deux types: les anomalies du nombre et les anomalies de structure. Elles sont dans la grande majorité des cas accidentelles (non-disjonction méiotique) et donc non reproductibles dans la fratrie sauf dans les remaniements chromosomiques familiaux du style translocation (comme par exemple l’observation 22 : la trisomie 13 par translocation réciproque transmise par le père impliquant un risque de récurrence dans la fratrie ), Les anomalies chromosomiques correspondent à diverses anomalies comme, une duplication entière ou d’une partie d’un chromosome ou au contraire une délétion d’une partie ou d’un chromosome entier.
Les anomalies chromosomiques les plus fréquentes sont les trisomies où un chromosome supplémentaire est présent[21].

La plus fréquente trisomie est la trisomie 16 à l’origine des avortements spontanés. Les trisomies les plus fréquentes selon les registres de malformations congénitales sont les trisomies 21, 18 et 13 (par exemple l’observations 21,22,23).

Les conséquences des aberrations des chromosomes sexuels sont souvent moins sévères que celles atteignant les chromosomes autosomiques. Les formes les plus connues sont le syndrome de Klinefelter (47,XXY) et le syndrome de Turner (45,X) (exemple : observation 20).
Il existe une association constante d’un pays à l’autre entre l’âge maternel supérieur à 35 ans et la survenue de malformations chromosomiques [22] notamment avec les trisomies 21 mais aussi avec les trisomies 13 et 18 [23].

Les malformations d’origine monogénique

Une mutation d’un gène peut être à l’origine de malformations : il s’agit dans ce cas de malformations d’origine monogénique. Pour ces anomalies, le plus souvent les malformations ne sont pas isolées et surviennent dans le cadre d’un syndrome. Le syndrome de Freeman Sheldon (observation 1) se manifeste par exemple par une microstomie donnant l’aspect de la « face de siffleur », un pied bot et une arthrogrypose.
Ces désordres sont le plus souvent hérités et peuvent être autosomiques dominants, récessifs, ou liés au sexe [19].
D’autre exemple : Le Syndrome de Wiedemann-Beckwith (observation19) se caractérise par une macrosomie, un omphalocèle, une macroglossie et une dysmorphie faciale.

Les facteurs tératogènes

Une agression survenant au cours de l’embryogénèse pourra,selon sa gravité, entraîner un avortement précoce, des «malformations» gravissimes létales ou enfin donner lieu à des malformations isolées ou à un syndrome polymalformatif.
Si une agression survient durant la période foetale, on aura une foetopathie en général non malformative, mais s’accompagnant en général d’un retard de croissance intra-utérin. Elle peut être d’origine maternelle ou exogène [6,21].

Diagnostic des maladies dysmorphiques

Informations anamnestiques

L’anamnèse est un temps majeur de la démarche diagnostique, il consiste à ressentir les antécédents médicaux dans la fratrie de l’enfant ,chez ses parents et leurs apparentés ;des antécédents de pathologie d’allure similaire à celle de l’enfant ,des antécédents de handicap cognitif moteur physique sensitif et la notion de malformations congénitales sont particulièrement importants, la notion d’infertilité de fausses couches ou de mort foetale in utéro sont également à rechercher ,une consanguinité familiale doit être systématiquement documentée, à l’issue de cette enquête familiale un arbre généalogique est dressé , résumant l’ensemble des données familiales, cet arbre généalogique peut orienter sur le mode de transmission de l’affection au sein de la famille ;ainsi l’atteinte d’hommes et de femmes dans des proportion similaires (quel que soit le sexe du parent transmetteur) dans chaque génération de l’arbre (transmission verticale), et l’existence d’un ou plusieurs enfants atteints (garçons et filles) dans une même fratrie avec des parents sains (transmission horizontale) oriente vers plus une transmission autosomique récessive , d’autant plus s’il existe une consanguinité parentale, l’atteinte exclusive des garçons dans une même fratrie ou sur plusieurs génération par bais évoquant de femmes alors transitives , est compatible avec une transmission récessive liée à un chromosome X, la transmission d’une maladie concernant garçons et filles mais transmission exclusivement par les femmes est évocatrice d’une maladie génétique mitochondriale non mendélienne. Enfin , la notion d’individu atteints, éventuellement d’affections phénotypiquement différent ,associés à l’existence de plusieurs fausses couches dans la famille oriente vers une pathologie chromosomique[1,10].

Table des matières

Introduction 
Patients et méthodes
I. Patients
1. Type d’étude
2. Critères d’inclusion et d’exclusion
II. Méthodes
1. Recueils des données
2. Les considérations éthiques
Résultats
1. Etude généalogique et clinique
2. Etude paraclinique
3. Diagnostic étiologique retenu
4. Conseil génétique
5. Iconographie
Discussion
I. Classification et therminologie
II. Les étiologies de la dysmorphie
1. Les malformations d’origine chromosomique
2. Les malformations d’origine monogénique
3. Les facteurs tératogènes
4. Causes multifatorielles
III. Diagnostic des maladies dysmorphiques
A. Informations anamnestiques
B. Examen dysmorphologique
C. Examens complémentaires
1. Les examens de nature génique
 Caryotype standard
 Cytogénétique moléculaire
 Génétique moléculaire
2. Bilan métabolique
3. Imageries
D. Aide au diagnostic
IV. Vers un diagnostic précis
V. Conseil génétique
VI. Perspectives
VII. Discussion de nos résultats
VIII. Arbre décisionnel
Conclusion
Annexe
Résumé
Bibliographie

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