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Tolérance immunitaire
La tolérance immunitaire est définie comme l’état physiologique acquis où le système immunitaire ne réagit pas de façon agressive contre les composants de l’organisme dans lequel il s’est développé.
Tolérance des cellules T
Dans thymus :
Durant la vie foetale, les précurseurs des LT quittent la moelle osseuse pour le thymus où ils vont apprendre à reconnaître les Ag appartenant à l’individu (le soi = auto-Ag)
Durant ce transit, le LT acquiert un récepteur = TCR. Les cellules dendritiques du stroma thymique présentent les auto-Ag aux LT, en règle toutes les protéines du soi sont présentées aux LT et « l’organisme doit être tolérant à tout ce que le LT voit dans le thymus »
Si il y’a faible affinité du LT par rapport aux auto-Ag, le LT est considéré comme normal, donc conservé et gagne les organes lymphoïdes périphériques (c’est la sélection positive). Si il y’a forte réactivité du LT par rapport aux auto-Ag le LT est considéré comme dangereux pour l’organisme et est éliminé (c’est la sélection négative) qui se fait soit par apoptose ou par anergie. [22]
A la périphérie
Tous les LT auto-réactifs ne seront pas éliminés au niveau du thymus et certains rejoindront la périphérie, où il existe des mécanismes de tolérance passive tels que l’ignorance, l’induction d’apoptose ou d’anergie et des mécanismes actifs réalisés par les lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+. [3]
Tolérance des cellules B
Dans la moelle osseuse :
Cette étape conduit au développement de LB matures naïfs, ayant chacun un récepteur de membrane BCR (B cell receptor) fonctionnel dont la spécificité est unique. Seuls les lymphocytes B qui ont un récepteur fonctionnel reçoivent des signaux de survie (sélection positive), les LB ayant une réactivité contre les antigènes du soi sont éliminés par sélection négative. Quatre mécanismes sont impliqués dans l’acquisition de la tolérance centrale des lymphocytes B : la réédition des récepteurs pour l’antigène, la délétion clonale, l’anergie et l’ignorance clonale.
A la périphérie :
La tolérance périphérique peut avoir lieu à deux niveaux : dans la rate au stade des LB transitionnels et dans les centres germinatifs lors de l’activation des LB folliculaires. Les LB transitionnels migrent de la moelle osseuse vers la rate où l’affinité de leur BCR est testée vis-à-vis des antigènes du soi. Les LB ayant un BCR d’affinité faible pour le soi poursuivent leur développement en migrant dans un follicule primaire. Les cellules B ayant un BCR d’affinité forte pour le soi en périphérie sont éliminées. La première phase de cette sélection consiste en l’exclusion folliculaire des LB. Dans les zones extra-folliculaires, les LB auto-réactifs subissent alors soit une paralysie fonctionnelle par anergie soit une élimination par délétion clonale.
Mécanismes de l’auto-immunité
Les MAI sont des affections multifactorielles, relevant des facteurs de risque génétiques et épigénétiques c’est-à-dire environnementaux pouvant être infectieux, immunologique, endocrinien, psychologique, chimique et physiques agissant de concert.
→ Facteurs génétiques :
Parmi les différents facteurs de risque de développer une MAI, la susceptibilité génétique est de loin le plus important pour la majorité des MAI. L’importance des facteurs génétiques a été suspectée de longue date à la suite de la constatation de formes familiales dans de nombreuses MAI, avec un risque relatif de développer la MAI considérée variant, selon les cas, de 10 à 40 chez des sujets apparentés au premier degré à un sujet atteint. Le deuxième argument en faveur d’une prédisposition génétique découle des études comparant les taux de concordance entre jumeaux monozygotes. [23]
Les principaux facteurs génétiques identifiés prédisposant à l’auto-immunité sont :
– Gènes HLA : différents allèles HLA-D sont associés aux MAI, les associations les plus fréquentes concernent l’allèle DR3, qu’il s’agisse de MAI spécifiques d’organes ou de connectivites. On peut étendre l’association DR3 et MAI à l’ensemble de l’haplotype HLA du fait de l’important déséquilibre de liaison entre DR3 et B8-Al, beaucoup de sujets DR3 ont l’haplotype complet AlCW7B8BfsC2CC4AQOC4BB lDR3. [19]
– Gènes non HLA :
Les gènes de transduction du signal : PTPN22, PDCD1.
Les gènes des facteurs de transcription : IRF5, STAT4
Les gènes des voies de la costimulation et récepteurs membranaires : CTLA4, CD40 [24]
→ Facteurs épigénétiques :
– Infectieux : l’implication d’infections virales (virus du groupe herpès, rétrovirus endogènes, virus de l’hépatite C) ou bactériennes (hélicobacter pylori, porphyromonas gingivalis…) dans le déclenchement du processus auto-immun a été suggérée dans plusieurs MAI. [23]
Plusieurs mécanismes pathogéniques ont été proposés:
Destruction tissulaire et relargage d’auto-antigènes en grande quantité conduisant à la stimulation de clones lymphocytaires B et T auto-réactifs.
Mécanisme de « mimétisme moléculaire », rencontré lorsque l’agent infectieux inducteur partage des déterminants antigéniques avec certains auto-antigènes tissulaires [25].
– Immunologique : activation polyclonale des LB qui peut résulter de l’exposition d’Ag cryptiques, de la citrullination des peptides, de l’hypométhylation de l’ADN.
– Endocrinien : rupture de la balance entre les hormones immunostimulantes (prolactine, oestrogènes) et les hormones inhibitrices de l’immunité (glucocorticoïdes, androgènes)
– Psychologique : le stress active l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le système nerveux autonome à l’origine de la production de glucocorticoïdes et des catécholamines dans le but de rétablir l’équilibre préexistant le stress. Cependant ses effets au long cours engendrent une diminution de l’immunité cellulaire (diminution du nombre et de l’activité des cellules NK) et une stimulation de l’immunité humorale (déséquilibre de la balance Th1/Th2 vers un profil de Th2) augmentant la susceptibilité aux maladies infectieuses, tumorales et auto-immunes. [26]
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
→ Syndrome de Sharp ou connectivite mixte :
Pas de MAI autonomes, cependant au cours de son évolution il peut se différencier en une pathologie bien définie parmi les 4 entités (LED, DM/PM, PR, sclérodermie) qui le composent.
→ Maladies infectieuses systémiques
→ Maladies auto-inflammatoires
DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
L’étiologie des MAI est inconnue, toutefois on leurs reconnait une origine multifactorielle, génétique et épigénétique agissant de concert.
(Voire chapitre rupture de tolérance)
PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
La prise en charge thérapeutique fait recours à plusieurs moyens : non pharmacologiques, pharmacologiques, physiques et chirurgicaux.
Moyens non pharmacologiques
Il s’agit d’informer, éduquer et de conseiller le patient sur sa pathologie.
Moyens pharmacologiques
Le traitement symptomatique
Il est indiqué dans la prise en charge de la douleur par excès de nociception (antalgiques usuels, AINS, corticoïdes à faible dose), mais aussi contre la douleur neuropathique (antidépresseurs tricycliques, antiépileptiques). Il est dit substitutif ou inhibiteur dans les MAI spécifiques d’organes.
Le traitement de fond
Il permet une épargne des moyens symptomatiques. Ils sont dits conventionnels ou innovants.
→ Traitements conventionnels :
Antimalariques: chloroquine, hydroxycloroquine.
Propriétés: anti-inflammatoire (inhibition des TLR endosomaux TLR3, TLR7, TLR9), immunomodulateur
Posologie: 6mg/kg/jour
Effets secondaires: oculaires (troubles de l’accommodation, dépôts cornéens, rétinopathie) cutanés, digestifs, cardiaque, hématologique, neurologique.
Contre-indications: hypersensibilité à la chloroquine, rétinopathies, psoriasis, déficit en G6PD, cardiomyopathie.
Surveillance: avant le traitement (FO, acuité visuelle, champs visuel, ERG) pendant le traitement tous les 6 mois (hémogramme, dosage sanguin de HCQ, examen ophtalmologique complet)
Méthotrexate:
Propriétés: anti-inflammatoire, immunosuppresseur
Posologie: 7.5- 25mg/semaine + acide folique
Effets secondaires: cutanés (prurit, urticaire, stomatite, alopécie), digestifs (diarrhées, douleurs abdominales) hépatique (cytolyse, fibrose, cirrhose) pulmonaire (pneumopathie interstitielle), hématologique (cytopénie), rénaux.
Contre-indications: hépatopathies virales B, C, fibrose pulmonaire, grossesse.
Surveillance: tous les 15 jours pendant 3 mois (NFS, transaminases, radiographie pulmonaire face, PBH?)
Azathioprine :
Propriété: immunosuppresseur
Posologie: 1- 3 mg/kg/jour
Effets secondaires: hématologique (cytopénie), infectieux, cutanés, hépatique.
Contre-indications: hypersensibilité, infections sévères.
Surveillance: toutes les semaines pendant 8 semaines NFS.
Cyclophosphamide :
Propriétés: anti-néoplasique, immunomodulateur
Posologie: 3-5mg/kg/jour
Effets secondaires: allergie cutanée, hématologique (leucopénie, thrombopénie), digestifs, hépatique, infectieux.
Contre-indications: grossesse, allaitement, infections sévères évolutives.
Autres: mycophénolate mofétil, cyclosporine, léflunomide, immunoglobulines intraveineuses.
→ Traitements innovants :
Anti TNF: récepteur soluble (Etanercept), anticorps monoclonaux (Adalimumab et Infliximab)
Mode d’action: ces molécules bloquent l’effet du TNFα en neutralisant le TNFα soluble et/ou en empêchant sa fixation sur son récepteur
Posologies: Etanercept 25mgX2/ semaine ou 50mg /semaine en prise unique en S/C
Adalimumab 40 mg/ 2 semaines en S/C
Infliximab: 3-5mg/kg/jour en perfusion lente de 2 heures à S0, S2, S6 puis toutes les S8
Effets secondaires: hypersensibilité, infections (bactérienne, mycobatérienne, virale), hématologique (anémie centrale, pancytopénie), auto-immunité, néoplasique, digestifs.
Contre-indications: allergie à la substance active, infection évolutive, insuffisance cardiaque sévère, pathologies démyélinisantes.
Le traitement local
Il fait appel à des infiltrations cortisoniques, au lavage articulaire et à l’application d’anti-inflammatoires topiques. Ils sont souvent indiqués lorsqu’il reste 1 à 3 articulations douloureuses, alors que la maladie est globalement contrôlée.
Moyens physiques
Il associe la physiothérapie, indiquée pendant les phases douloureuses et la kinésithérapie indiquée pendant les phases d’accalmie.
Moyens chirurgicaux
Il peut s’agir d’une chirurgie conservatrice ou radicale, notamment devant les séquelles articulaires, ou d’une chirurgie d’exérèse notamment dans les nodules thyroïdiens.
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Table des matières
I-SYSTEME IMMUNITAIRE
1-Immunité innée
2-Immunité adaptative
3-Tolérance immunitaire
4-Mécanismes de l’auto-immunité
II-DIAGNOSTIC DES MALADIES AUTO-IMMUNES
1-DIAGNOSTIC POSITIF
2-DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
3-DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
III-PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
1-Moyens non pharmacologiques
2-Moyens pharmacologiques
2-1Le traitement symptomatique
2-2Le traitement de fond
2-3Le traitement local
3-Moyens physiques
4-Moyens chirurgicaux
TRAVAIL PERSONNEL
1-Type et période d’étude
2-Cadre d’étude
3-Population d’étude
4-Critères d’inclusion
5-Critères de non inclusion
6-Les données analysées
7-Traitement et analyse des données
8-Aspects éthiques
RESULTATS
1-Données épidémiologiques
2-Données diagnostiques
3-Données thérapeutiques
4-Modalités évolutives sous traitement de fond
DISCUSSION
1-Données épidémiologiques
2-Données diagnostiques
3-Données thérapeutiques
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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