Diagnostic biologique de l’hyperparathyroïdie primaire

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Néoplasies endocriniennes multiples

Le gène responsable des NEM 1 est également situé en 11q13. En revanche, les deux allèles du gène responsable des NEM 1 sont atteints : une première mutation prédisposant la cellule à la croissance tumorale est transmise par un parent atteint. Cette croissance tumorale ne survient que dans un deuxième temps, lorsqu’un second événement génétique survient, qui inactive l’allèle sain. Ainsi, le mode de transmission des NEM de type 1 est dominant. Dans la NEM 1, l’atteinte parathyroïdienne est quasiment constante avec une fréquence de 99%.
L’HPT est plus rarement présente (10-20% des cas) dans les NEM de type 2a, où elle est associée à un cancer médullaire de la thyroïde et à un phéochromocytome. Les NEM 2a sont liées à une mutation activatrice du proto-oncogène RET situé sur le chromosome 10 et codant pour une tyrosine kinase transmembranaire. Si l’on n’a jamais mis en évidence de mutation de RET dans l’HPT sporadique, l’expression de la protéine RET est diminuée dans 85% des cas. Cela pourrait être une piste intéressante dans la compréhension de la progression tumorale.(18,19)

Mutation du CaSR

Le récepteur sensible au calcium (CaSR) a été décrit pour la première fois en 1993 (20,21).
Il appartient à la famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés à la protéine G. Il est constitué de 1078 acides aminés, avec un domaine extra-cellulaire N-terminal de 612 acides aminés, 7 hélices transmembranaires de 250 acides aminés et un domaine intracellulaire C-terminal de 216 acides aminés (22).
Il fonctionne sous forme de dimères reliés par l’intermédiaire de deux ponts disulfures au niveau du domaine extracellulaire (23). Le gène codant pour CaSR est situé sur le chromosome 3.
Son expression se retrouve principalement au niveau des glandes parathyroïdiennes ainsi qu’au niveau rénal mais il est également exprimé dans d’autres tissus de l’organisme comme la thyroïde, l’intestin, l’os, le cerveau, la peau, le pancréas ou même le myocarde (24).
La fixation du calcium sur son récepteur, entraîne par l’intermédiaire d’une protéine G, la stimulation de la phospholipase C. Cette phospholipase est responsable d’une accumulation d’inositol trisphosphate (IP3), provoquant ainsi une augmentation du calcium intra-cellulaire (25,26). Cette augmentation du calcium intracellulaire entraine une diminution de la sécrétion de la PTH ainsi qu’une libération de la calcitonine dans les cellules C thyroïdiennes.
Gas : protéine G stimulatrice ; AC : adénylate cyclase ; ATP : adénosine triphosphate ; AMPc : adénosine monophosphate cyclique ; PIP2 : phosphatidyl inositol diphosphate ; PLC : phospholipase C ; Gq : protéine G liée à la PLC ; IP3 : inositol triphosphate ; DAG : diacylglycérol ;
PKC : protéine kinase C ; PKA : protéine kinase A ; RE : réticulum endoplasmique. (27)
Par ailleurs, la modulation de l’activation de CaSR par le calcium extracellulaire ne régule pas seulement la sécrétion de PTH, mais également l’expression du gène de la prépro-PTH tout comme la prolifération des cellules parathyroïdiennes.
Il a effectivement été démontré que la diminution de l’expression de CaSR s’accompagne d’une hyperplasie parathyroïdienne.
Même si l’hyperparathyroïdie primaire de l’adulte liée à des mutations de CaSR reste rare, plusieurs mutations ont maintenant été identifiées comme ayant un rôle pathogène dans les anomalies du bilan phosphocalcique. En effet, les mutations perte-de-fonction de CaSR sont retrouvées dans l’hypercalcémie hypocalciurique (bénigne) familiale (FBHH), l’hyperparathyroïdie primaire grave néonatale (NSHPT) et l’hyperparathyroïdie primaire de l’adulte (HPT1)(28–30).
A ce jour, 13 mutations résultant en une perte de fonction du récepteur ont été décrites, le tableau clinique présenté est celui d’une hyperparathyroïdie primaire, le plus souvent en lien avec un adénome parathyroïdien (30,31).
Les mutations en cause sont le plus fréquemment responsables d’anomalies dans le domaine extracellulaire du récepteur.

Présentation clinique

La présentation clinique de l’hyperparathyroïdie primaire a évolué depuis sa découverte. En effet la forme asymptomatique est de plus en plus fréquente, dans environ 80% des cas, compte tenu que le dosage de calcémie réalisé parfois en routine (10).
Cependant, lorsque le diagnostic est plus tardif, l’hyperparathyroïdie primaire peut se manifester par plusieurs symptômes (32).

Lithiase rénale

Même si son incidence a fortement diminué, la présence de lithiase rénale reste la manifestation et la complication la plus fréquente puisqu’elle est présente chez 20% des patients atteints d’hyperparathyroïdie primaire.
Dans un petit nombre de cas, on observe des dépôts parenchymateux de cristaux de phosphate de calcium (néphrocalcinose) mais le plus souvent il s’agit d’une lithiase oxalo-calcique dont la formation est favorisée par l’hypercalciurie fréquemment retrouvée au cours de l’HPP (environ chez 50% des patients).
Cette hypercalciurie est le reflet d’une augmentation des entrées de calcium dans le secteur extracellulaire expliquée par une augmentation de la résorption osseuse et de l’absorption intestinale de calcium (en raison d’une production excessive de calcitriol toujours sous l’effet de la PTH) (33).

Atteinte osseuse

Il a été démontré que la parathormone a un impact sur le métabolisme osseux de par l’activation des ostéoblastes et la libération de facteurs capables de recruter les ostéoclastes. Par ailleurs, l’interleukine 6 et son récepteur soluble semblent des médiateurs importants de la stimulation de ces ostéoclastes recrutés, ainsi que le TNF-alpha (34).
L’atteinte osseuse initialement décrite est appelée l’ostéite fibro-kystique. Les symptômes sont principalement des douleurs ostéoarticulaires, des déformations osseuses ou encore des fractures pathologiques.
Grâce à l’avènement des techniques modernes d’évaluation de la densité osseuse, l’ensemble de ce tableau est désormais très rare, puisqu’il concerne aujourd’hui moins de 5% des patients. Il persiste cependant un retentissement osseux de la maladie.
Des études ayant évalué l’impact de l’hyperparathyroïdie au niveau osseux ont mis en évidence qu’au niveau de l’os cortical, 61% des patients ont une densité minérale osseuse inférieure à 80% de la normale pour l’âge et le sexe à ce niveau (35).
Cet effet est réversible puisqu’après une prise en charge chirurgicale, la densité minérale osseuse augmente significativement dans la plupart des sites (36,37).

Atteinte cardiovasculaire

Les atteintes cardiovasculaires pouvant être retrouvées les plus fréquemment sont l’hypertension artérielle retrouvée jusque chez la moitié des patients dans certaines séries ; les calcifications vasculaires, myocardiques ou valvulaires ; l’hypertrophie ventriculaire gauche ; l’arythmie ainsi qu’une augmentation de la mortalité par infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (38– 40).

Atteinte neuro-psychologique

Dans plusieurs études ont été décrits des symptômes à type de fatigue, perte de mémoire, trouble de la concentration, perte d’initiative, irritabilité ou encore trouble du sommeil; avec comme conséquence une diminution de la qualité de vie (41,42).
Malgré plusieurs études mettant en évidence une amélioration de ces symptômes après une prise en charge chirurgicale, ils ne représentent pas actuellement une indication opératoire (43–45).

Atteinte musculaire

L’atteinte neuromusculaire dans l’hyperparathyroïdie primaire est caractérisée par une faiblesse et une atrophie des fibres musculaires de type 2 au niveau des muscles proximaux (46).

Diagnostic biologique de l’hyperparathyroïdie primaire.

Le diagnostic de l’HPT1 est purement biologique.
L’hyperparathyroïdie primaire correspond à une sécrétion excessive de parathormone par une ou plusieurs des glandes parathyroïdiennes (1).
La conséquence de cette activité anormale du tissu parathyroïdien est en général une hypercalcémie associée à une concentration de PTH augmentée ou anormalement « normale » (i.e. dans les normes du laboratoire) en regard de la calcémie.

Calcémie

La calcémie mesurée représente la somme du calcium lié et du calcium libre ou ionisé, sa valeur normale est comprise entre 2,20 – 2,60 mmol/l (88 – 104 mg/l).
Seule la calcémie ionisée est régulée, sa concentration est maintenue dans des limites très strictes (47).
En effet, en situation physiologique il existe une étroite corrélation entre la valeur de la calcémie ionisée extracellulaire et la sécrétion de PTH, démontrée in vitro et in vivo dans la littérature.
Cela peut être décrit par trois paramètres distincts :
– Les valeurs de sécrétions minimales et maximales
– Le set-point correspondant à la concentration de calcium pour laquelle la concentration de PTH est la moitié de la valeur maximale. Ce paramètre est primordial pour le maintien de la calcémie dans des valeurs normales.
– La pente maximale de cette courbe (proche du set-point) à la concentration plasmatique de calcium.
Lorsque la calcémie ionisée s’élève, le CaSR est activé, ce qui induit la dégradation de la PTH dans les vésicules de stockage et la sécrétion par les parathyroïdes de fragments de PTH sans activité hypercalcémiante.
Cette adaptation de la sécrétion de PTH par les glandes parathyroïdiennes en réponse à une variation de la calcémie se produit rapidement, de l’ordre de quelques secondes.
Le diagnostic de l’HPT1 repose exclusivement sur la mise en évidence d’une anomalie de cette régulation.
Cependant, le dosage de la calcémie ionisée présente de multiples contraintes : il nécessite un conditionnement préanalytique complexe (prélèvement sur glace pilée ainsi qu’une technique rapide dans les cinq minutes). Par ailleurs la réalisation de la calcémie ionisée est plus coûteuse qu’une mesure de calcémie plasmatique, ce d’autant qu’elle n’est actuellement pas remboursée. Pour toutes ces raisons, la mesure de la calcémie ionisée n’est pas accessible à tous les centres hospitaliers.
Il est donc souvent préféré la mesure de la calcémie corrigée à l’albuminémie, qui est classiquement augmentée (dans 90% des cas d’HPT1).

PTH

Dans ce contexte d’hypercalcémie, un taux « normal » (i.e. dans les normes du laboratoire) ou élevé d’hormone parathyroïdienne signe le diagnostic d’hyperparathyroïdie primaire (1,2).
La PTH est une hormone de 84 acides aminés sans pont disulfure, synthétisée en continu par les cellules parathyroïdiennes.
Chez l’homme, le gène responsable est situé sur le bras court du chromosome 11 et code pour un peptide de 115 acides aminés : la préproPTH. Ce peptide est rapidement clivé en un peptide de 90 acides aminés : la proPTH, puis enfin la PTH.
La PTH stockée et libérée dans les granules sécrétoires est la forme hormonale la plus présente dans les cellules parathyroïdiennes.
En situation physiologique, une élévation de la calcémie entraine une augmentation de la protéolyse de l’extrémité aminoterminale de la PTH et aboutissant à la sécrétion de la PTH (7-84), biologiquement inactive (27).
Les dosages de PTH de première génération étaient radio-immunologiques (RIA), utilisant des anticorps polyclonaux, dirigés principalement contre l’extrémité C-terminale de la PTH telle que 53-84 PTH ou contre sa région centrale comme la 44-68PTH (58). Ces fragments, éliminés par le rein, ont une demi-vie plus longue que la PTH 1-84, et s’accumule chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.
La parathormonémie chez ces patients se trouvait alors systématiquement augmentée. De plus, cette technique présente une faible sensibilité en cas de PTH basse, ce qui rendait parfois difficile la distinction entre PTH basse et normale.
Depuis 1987, les techniques de dosage disponibles, dites « de seconde génération », techniques immunoradiométriques (IRMA) utilisant deux anticorps dirigés contre deux parties distinctes de la PTH (48). Elles sont globalement appelées dosages de la PTH « intacte » car on pensait initialement qu’elles ne mesuraient que la PTH 1-84. Bien que plus performantes que les techniques de première génération, les méthodes de deuxième génération ont également montré plusieurs limites.
Plusieurs études suggèrent que l’hyperparathyroïdie secondaire en cas d’insuffisance rénale chronique est également surestimée (49). En effet, l’étude de Lepage a montré que chez un patient hémodialysé présentant un turn-over osseux diminué, on retrouvait un taux de PTH « intacte » de 400 à 500 pg/ml. Une des explications possibles est que ces techniques reconnaissaient avec plusieurs réactions croisées une molécule différente de la PTH 1-84.
Depuis 1998, on sait effectivement que ces techniques reconnaissent, en plus de la PTH 1-84, plusieurs fragments identifiés comme non 1-84 PTH, PTH N-terminale tronquée ou 7-84PTH (50–52). De nouvelles techniques de dosage dites de « 3e génération » et ne reconnaissant pas la PTH 7-84 sont maintenant disponibles (51).
C’est surtout pour le suivi des patients insuffisants rénaux que ces nouvelles techniques de dosage ont un intérêt potentiel. Pour les dosages de PTH prescrits dans le cadre de l’exploration des anomalies du métabolisme phosphocalcique chez des patients ayant une fonction rénale normale, les « anciens » dosages sont aussi efficaces que ces nouvelles techniques, en particulier pour le diagnostic d’hyperparathyroïdie primitive. Quelques travaux récents ont montré que les dosages de PTH de 3e génération reconnaissent une molécule, appelée amino-PTH (N-PTH), qui n’est pas dosée par les techniques de 2e génération (53). Cette molécule semble produite en excès chez certains patients porteurs d’un carcinome parathyroïdien si bien qu’une élévation du rapport PTH 3e génération/PTH 2e génération pourrait être un marqueur de cette pathologie (54).
Il faut par ailleurs noter que les dosages de PTH (2e ou 3e génération) ne mesurent absolument pas la PTHrP que l’on peut doser par immunoanalyse dans des laboratoires spécialisés.
Dans la littérature les techniques de dosage de troisième génération n’ont pas montré de supériorité par rapport à ceux de deuxième génération en pratique clinique (55–57). Il n’y a donc actuellement pas de recommandations amenant à utiliser préférentiellement les méthodes de deuxième ou troisième génération (58).

Vitamine D

Ce dosage apparait nécessaire dans le bilan initial en cas de suspicion d’HPT1, afin de ne pas méconnaitre une cause d’hyperparathyroïdie secondaire.
Le terme de « vitamine » est en réalité inapproprié et la vitamine D doit être considérée comme une prohormone.
En effet, la peau peut synthétiser de la vitamine D3 à partir du 7 dehydrocholestérol, sous l’action des rayonnements UVB et il s’agit là de la source naturelle principale de vitamine D ; arrivent ensuite quelques différentes sources alimentaires (principalement les poissons gras pour la vitamine D3) ou des suppléments médicamenteux sous forme de vitamine D3 ou vitamine D2 (59). Elle doit ensuite être transformée au niveau hépatique puis au niveau rénal pour devenir pleinement active.
La vitamine D est transportée dans le sang par une protéine porteuse, la vitamin D binding protein (DBP), jusqu’au foie où elle est hydroxylée pour la première fois sur le carbone 25 pour former la 25-hydroxy vitamine D (25OHD). Cette hydroxylation n’est que très peu régulée.
Dans un second temps, 25-hydroxy vitamine D est libérée dans le sang où elle circule avec une demi-vie de l’ordre de 3 semaines.
Sa concentration sérique représente le statut vitaminique du patient.
Sous l’effet de la 1α-hydroxylase a lieu une deuxième hydroxylation, principalement au niveau des cellules du tubule proximal rénal, sur le carbone 1, pour former la 1,25 dihydroxy vitamine D (1,25OH2D) ou calcitriol. Il s’agit du métabolite actif, dont la demi-vie est courte (environ 4h) (60). Cette deuxième hydroxylation est en revanche soumise à une régulation.
En effet, la 1,25OH2D exerce son propre rétrocontrôle par feedback négatif et freine également la synthèse de parathormone par les glandes parathyroïdes (61). Elle est également inhibée par le FGF23. Sa sécrétion est en revanche stimulée par la PTH, l’hypophosphatémie, ou encore de faibles apports en calcium.
Il est maintenant consensuel que le statut vitaminique du patient soit évalué par la mesure de la 25OHD et non par la mesure de la 1,25OH2D (60,61).
Il faut donc doser la 25-(OH) D dans le sérum/plasma et non la 1,25OH2 D dont le dosage doit être réservé à quelques situations très particulières (bilan étiologique d’une hypercalcémie associée à une PTH basse, diagnostic différentiel des rachitismes vitamino-résistants).
Ce dosage de 25-(OH) D est relativement facile à pratiquer et est disponible dans de nombreux laboratoires. Son coût aujourd’hui en France est de 21,6 Euros.
Il n’est toutefois pas facile à mettre au point (62) et les dosages disponibles, bien que «marqués CE», ne répondent pas tous aux critères de qualité.
Les principales difficultés viennent du fait que la 25-(OH) D est une molécule hautement hydrophobe et qu’il existe deux formes à doser, la 25-(OH)2 D, ou ergocalciférol, et la 25-(OH) -vitamine D3, ou cholecalciférol.
La 25-(OH)D est extrêmement stable dans le sérum, probablement en raison de sa liaison à la vitamin D binding protein, rendant inutiles des précautions particulières pour la conservation des échantillons.
Actuellement, il n’existe pas de méthode de référence pour le dosage de la 25-(OH) D ni de standard international. Les caractéristiques requises pour définir la future méthode de référence, qui sera probablement la spectrométrie de masse en tandem après chromatographie gazeuse ou liquide, ont été proposées (63).
Il est important de choisir une technique de dosage qui mesure les deux formes, 25-(OH)2D et 25-OH3D. En France, certains médicaments sont de la vitamine D2 et d’autres sont de la vitamine D3. Une technique qui ne dose que la 25-(OH) D3 sous-estimera obligatoirement la concentration de 25-(OH) D d’un patient qui prend de la vitamine D2.
Le Groupe de recherche et d’information sur l’ostéoporose (GRIO) recommande pour le dosage de la vitamine D le principe suivant : il est nécessaire de connaître la valeur initiale pour adapter les schémas d’attaque et d’entretien de la supplémentation dans toutes les situations au cours desquelles l’objectif thérapeutique est d’obtenir un taux optimal de 25-(OH) D pour une prise en charge adaptée. On peut alors lister les différentes situations : maladies favorisant l’ostéoporose, médicaments inducteurs d’ostéoporose, pathologie chronique sévère.
On estime qu’environ la moitié des patients atteints d’hyperparathyroïdie primaire ont en effet un déficit en vitamine D aggravant l’atteinte osseuse (64), l’évaluation du statut vitaminique doit donc être systématique en cas de suspicion d’hyperparathyroïdie primaire, même dans sa forme asymptomatique.
Les données de la littérature sont cependant controversées concernant les valeurs de référence de 25OHD, jugées trop basses avec des supplémentations recommandées insuffisantes (65,66).
De nombreux experts considèrent qu’une concentration inférieure à 20 ng/ml (soit 50 nmol/L) correspond à un déficit en vitamine D et qu’une concentration de 20 à moins de 30 ng/ml (soit 50–75 nmol/L) correspond à une insuffisance en vitamine D (67–69).

Phosphore

Les valeurs de référence habituelles pour la phosphatémie sont : 0,80-1,45 mmol/l.
La concentration sérique de phosphore se situe généralement dans la limite inférieure ou en dessous de la plage normale dans l’HPT1.

Calciurie

Un recueil urinaire sur 24 heures est également important au moment du bilan initial afin d’évaluer la calciurie des 24 heures. Ce dosage permet par la suite d’orienter le diagnostic, notamment de différencier une hyperparathyroïdie primaire où la calciurie sera augmentée, d’une hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne, dans laquelle la calciurie des 24 heures sera faible (70,71).
Il est également primordial de doser la créatininémie avec mesure du débit de filtration glomérulaire (DFG) pour ne pas méconnaitre une insuffisance rénale chronique, pouvant fausser les dosages et être responsable d’une hyperparathyroïdie secondaire.
Ces différents dosages doivent être tous réalisés de façon concomitante.

Mesure des apports calciques alimentaires

Dans l’alimentation, le calcium est essentiellement apporté par les laitages et certaines eaux riches en calcium. Seule une fraction (20 à 60 %) de la quantité de calcium ingérée est absorbée. L’absorption « nette » du calcium correspond alors à la quantité absorbée moins la quantité sécrétée par les entérocytes vers la lumière intestinale. Si les apports alimentaires sont très faibles (200 mg ou moins), l’absorption nette de calcium est négative. Si l’absorption « nette » de calcium est inférieure à la quantité de calcium éliminée par le rein, la « balance calcique » est négative.

Scintigraphie

Depuis 1989, le sestamibi marqué au 99mTc (technétium métastable) a été proposé en remplacement du chlorure de thallium 201 (201Tl) pour la réalisation de la scintigraphie des parathyroïdes (75).
Actuellement, deux types de protocoles sont utilisés dans les services de médecine nucléaire :
– Double marquage : utilisant le MIBI, qui se fixe sur la thyroïde et les parathyroïdes, et l’Iode 123, qui se fixe sur la thyroïde. Par soustraction d’image, on sépare les deux tissus. Cependant, l’existence fréquente de nodules thyroïdiens, pouvant être hypo ou hyperfixants, aussi bien à l’iode qu’au MIBI, peuvent gêner l’interprétation ;
– Simple marquage : il repose sur la cinétique différente du MIBI dans le tissu thyroïdien et parathyroïdien. Le wash out du MIBI hors de la thyroïde est plus rapide que pour la parathyroïde. En comparant une image précoce (5 minutes après l’injection) et une image tardive (1 h 30 à 2 heures après l’injection), on peut différencier la fixation de la thyroïde de la fixation d’un éventuel adénome parathyroïdien, dont le contraste par rapport à la thyroïde se renforce au cours du temps (76,77).
La sensibilité de la scintigraphie est de l’ordre de 80 à 90 % dans les adénomes, quelle que soit la méthode d’acquisition utilisée. Elle dépend de la taille des glandes et de l’activité sécrétoire.
La sensibilité est en revanche plus faible dans les petits adénomes et pour les valeurs faibles de parathormone. Elle est inférieure à 50 % dans les hyperplasies. Un examen négatif ne remet donc pas en cause le diagnostic d’HPT1.
La spécificité de la scintigraphie est proche de 100 %. Les faux positifs se résument aux nodules thyroïdiens et certaines tumeurs neuro-endocytes thoraciques. Pour les atteintes uniglandulaires, il est légitime de comparer le résultat de la scintigraphie avec une échographie cervicale.
L’utilisation couplée de l’imagerie fonctionnelle (tomoscintigraphie thyroïdienne et parathyroïdienne au 99mTc-SestaMIBI), et anatomique (tomodensitométrie,) augmente la sensibilité et la spécificité des méthodes radio-isotopiques traditionnelles et procure un repérage anatomique plus précis (78,79).
Actuellement, on recommande de réaliser conjointement l’échographie cervicale et la scintigraphie au SestaMIBI à la recherche de localisations concordantes aux 2 examens. La précision de localisation est renforcée en couplant la scintigraphie au scanner.

TDM multiphasique

L’utilisation de scanners multi-détecteurs a permis d’améliorer nettement la qualité d’image.
En 2006, Rodgers décrit une nouvelle technique d’acquisition dynamique, appelée 4DCT, correspondant à un scanner cervico-médiastinal multiphasique (80). Cette technique repose sur le fait que les parathyroïdes sont des glandes hypervascularisées et se rehaussent fortement après injection de produit de contraste. Dans sa série, Rodgers a obtenu une sensibilité de 88 % avec cette méthode 4D-CT (81).
Un adénome parathyroïdien apparaît comme un nodule d’environ 5 à 10 mm, ayant une densité inférieure à 80 UH avant injection, et se rehaussant à plus de 130 UH 45 secondes après le début de l’injection, puis ayant une baisse de densité d’au moins 20 UH entre 45 et 70 secondes.
La glande thyroïdienne présente une densité supérieure à 80 UH sans injection, ce qui permet de la distinguer des parathyroïdes. Les ganglions, qui sont le principal diagnostic différentiel, présentent une densité inférieure à 130 UH 45 secondes après l’injection et leur densité continue habituellement à croître entre 45 et 70 secondes.
Les avantages du scanner sont la reproductibilité de l’examen qui est beaucoup moins opérateur-dépendant que l’échographie et l’accès facile à la technique
Cette technique présente toutefois certaines limites : tout d’abord, l’existence de faux négatifs, en particulier pour les adénomes situés au contact de la thyroïde. Par ailleurs, elle est relativement irradiante du fait d’une technique multiphasique.

Tomographie par émission de positons à la Choline

La première découverte d’un adénome parathyroïdien lors de la réalisation d’une TEP choline s’est faite de manière fortuite dans le cadre du bilan d’un cancer de prostate (83).
Depuis, plusieurs études ont été menées afin d’évaluer cette modalité d’imagerie dans le cadre du diagnostic de l’hyperparathyroïdie primaire.
L’équipe de Michaud et al en 2014 sur une série de 12 patients, a montré un taux de détection de 92% avec la TEP à la choline et une sensibilité à 89% (84).

Diagnostic biologique différentiel

Carence en vitamine D

Une carence en vitamine D est responsable d’une diminution de l’absorption intestinale de calcium. La tendance hypocalcémique qui s’ensuit est responsable d’une élévation de la concentration de PTH.
En présence d’une élévation de la PTH avec une calcémie normale avant de parler d’HPT1, il faut d’abord s’assurer que le taux de 25OHD soit supérieur à 30 ng/ml avec des apports calciques satisfaisants. Si cela n’est pas le cas, il est nécessaire de corriger les apports en calcium et en vitamine D. La normalisation du taux de PTH confirme alors le diagnostic d’hyperparathyroïdie secondaire.

Insuffisance rénale chronique

Dans l’IRC, dès que la filtration glomérulaire diminue en dessous d’une clairance de la créatinine de 60 mL/min, on note une tendance hyperphosphatémique due à la réduction de l’excrétion du phosphore. Cette hyperphosphatémie est responsable d’une augmentation de la sécrétion de FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) par les ostéoblastes et les ostéocytes. Cette augmentation de FGF23 est responsable d’une diminution de la réabsorption proximale des phosphates, d’une diminution de la synthèse rénale de calcitriol (1,25 (OH) 2D) par inhibition de la 1-alpha-hydroxylase (qui permet la synthèse de calcitriol) et par une stimulation de la 25-hydroxyvitamine D 24-hydroxylase (qui inactive la synthèse de calcitriol). La diminution de la synthèse rénale de calcitriol entraine une diminution de l’absorption digestive de phosphate, mais également une diminution de l’absorption intestinale de calcium. On observe alors une tendance hypocalcémique avec hyperparathyroïdie secondaire correspondant à une stimulation de la synthèse des ARN messagers de la PTH. De plus, la diminution du calcitriol entraîne une diminution du rétrocontrôle de la PTH, ce qui explique également l’augmentation de la PTH (85–87).

Hyperparathyroïdie secondaire iatrogène

Plusieurs traitements peuvent être responsables d’une élévation de la PTH.
Les anticonvulsivants par exemple peuvent entraîner une métabolisation plus rapide de la vitamine D.
La prise de phosphore en même temps que des aliments riches en calcium entraîne une chélation du calcium par le phosphore avec hyperparathyroïdie secondaire réactionnelle à une tendance hypocalcémique.
Les bisphosphonates, quand le traitement est en cours et même à distance de leur arrêt du fait de leur effet rémanent par leur action antirésorptive, sont responsables d’une tendance hypocalcémique avec élévation secondaire de la PTH sans conséquence sur l’efficacité antifracturaire.
Le lithium se lie au CaSR et entraine une diminution de son feed-back au niveau du rein et des parathyroïdes, responsable d’une élévation de la sécrétion de PTH entrainant une hypercalcémie. Un traitement par diurétique thiazidique augmente la réabsorption du calcium dans les tubes distaux et l’hypercalcémie résultante freine la sécrétion de PTH.

Traitement

Chirurgical

La prise en charge chirurgicale étant le seul traitement curatif, elle reste le traitement de première intention en cas de forme symptomatique ou d’hypercalcémie majeure (> 3mmol/L) (88). La chirurgie parathyroïdienne présente une faible mortalité, de l’ordre de 0.2%, même chez le sujet âgé (89).
La morbidité représentée par l’hypoparathyroïdie, le hungry bone syndrome ou une lésion du nerf récurrent est d’environ 2%. Le taux de guérison biologique est en revanche supérieur à 95%.
Dans une étude prospective de Silverberg et al en 1999 chez 121 patients atteints d’HPT (dont 83% présentaient une forme asymptomatique) opérés ou surveillés, la chirurgie a permis la normalisation de la calcémie et l’amélioration de la densité minérale osseuse. Chez les patients surveillés pendant 10 ans, seuls 27% ont progressé (correspondant à une hypercalcémie, une hypercalciurie ou une diminution de la DMO) (37).
Cette étude a été prolongée pendant 15 ans chez 116 patients, permettant de mettre en évidence une progression chez plus de 37% avec une diminution de la DMO au niveau fémoral et radial avec une stabilité de la DMO au niveau lombaire. Toutefois, aucun marqueur n’a été identifié comme facteur prédictif d’évolution de la maladie. Chez les patients opérés, l’amélioration de la DMO était maintenue au bout des quinze années de suivi (90).
En cas d’hyperparathyroïdie asymptomatique, la conférence de consensus de 1991 a proposé une liste d’indications opératoires (91), dont la dernière réévaluation a été faite en 2009 par le National Institute of Health. Un seul critère suffit à indiquer une prise en charge chirurgicale.

Table des matières

INTRODUCTION
A. Hyperparathyroïdie primaire
1. Epidémiologie
2. Définition
3. Physiopathologie
a) Cyclin D1/PRAD 1
b) Néoplasies endocriniennes multiples
c) Mutation du CaSR
4. Présentation clinique
a) Lithiase rénale
b) Atteinte osseuse
c) Atteinte cardiovasculaire
d) Atteinte neuro-psychologique
e) Atteinte musculaire
5. Diagnostic biologique de l’hyperparathyroïdie primaire.
a) Calcémie
b) PTH
c) Vitamine D
d) Phosphore
e) Calciurie
6. Mesure des apports calciques alimentaires
7. Bilan d’Imagerie
a) Echographie
b) Scintigraphie
c) TDM multiphasique
d) Tomographie par émission de positons à la Choline
8. Diagnostic biologique différentiel
a) Carence en vitamine D
b) Insuffisance rénale chronique
c) Hyperparathyroïdie secondaire iatrogène
9. Traitement
a) Chirurgical
b) Médical
B. Hyperparathyroïdie primaire de diagnostique difficile
1. Hyperparathyroïdie primaire normocalcémique
2. Hyperparathyroïdie sans augmentation de PTH
C. Tests diagnostics
1. Test de charge calcique intraveineux
2. Test de charge calcique per os
3. Autres test dynamique proposé
D. Objectifs de l’étude
E. Ethique
MATERIEL ET METHODES
A. Caractéristiques de l’étude
B. Population de l’étude
1. Critères d’inclusion
2. Critères d’exclusion
C. Déroulement de l’étude
1. Données générales :
2. Test au cinacalcet
3. Dosage de la PTH
4. Dosage en biologie standard
5. Patients considérés comme atteint d’HPT 1 avec bilan de base incertain
D. Critère de jugement principal
1. Bilan biologique de ville
2. Bilan biologique à T0
3. Tous bilans biologiques antérieurs au test
E. Critère de jugement secondaire
F. Méthodes statistiques
RESULTATS
A. Caractéristiques de la population
B. Tolérance du Test
C. Critère de jugement principal
1. Comparaison des bilans biologiques de ville et test au CINACALCET
2. Comparaison des bilans biologiques à T0 et test au CINACALCET
3. Comparaison de tous les bilans biologiques antérieurs et test au CINACALCET
4. Apport du test au CINACALCET par rapport au bilan biologique de base
D. Critère de jugement secondaire
1. Caractéristiques de patients
2. Bilan d’imagerie
3. Anatomopathologie
DISCUSSION
A. Valeur diagnostique du bilan biologique de base
B. Valeur diagnostique du test au CINACALCET
1. Sensibilité et Spécificité
2. Valeur prédictive positive et valeur prédictive négative
3. Diagnostic supplémentaire
C. Seuil de validité du test.
D. Avantages du test
E. Inconvénients du test
F. Concordance à l’imagerie et l’anatomopathologie
G. Forces et faiblesses de l’étude
H. Perspectives
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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