Diabète de type 1 pathologie et traitement

Régulation naturelle de la glycémie

Le bon fonctionnement de l’organisme repose entre autres sur un ensemble de processus qui permettent de maintenir plusieurs grandeurs physiologiques (température du corps, pression artérielle, concentration de glucose dans le sang…) dans des intervalles de valeurs acceptables : c’est l’homéostasie. Le sucre (glucose) est la principale source d’énergie de l’organisme. Il est transporté par le sang vers nos organes : muscles, cerveau, foie… Le maintien de la concentration de glucose dans le sang (glycémie) dans un intervalle strict permet à l’ensemble de l’organisme de disposer à chaque instant de la quantité d’énergie nécessaire à son fonctionnement. Chez une personne qui n’est pas atteinte de diabète, la glycémie :
• n’excède pas 150 mg/dl en période postprandiale (i.e. durant les huit heures qui suivent la prise de repas),
• est régulée entre 70 mg/dl et 110 mg/dl en période postabsorptive (i.e. le matin après douze heures de jeûne).

Mécanismes de la régulation naturelle de la glycémie

Un apport continu de glucose est nécessaire à notre organisme qui a développé des stratégies lui permettant de faire face au caractère discontinu des apports nutritionnels. Durant le repas, le glucose arrivant en abondance est mis en réserve. A distance des repas, le glucose est libéré en quantité nécessaire. En cas de jeûne prolongé la synthèse de glucose se fera à partir des protéines contenues dans nos muscles. Ce sont le pancréas et le foie qui orchestrent la régulation de glycémie principalement grâce à deux hormones qui sont l’insuline et le glucagon.

Le pancréas est stimulé par des variations de la glycémie :
• il sécrète le glucagon en cas de baisse de la glycémie (par exemple lors d’un effort physique ou si l’on saute un repas). C’est une hormone hyperglycémiante (qui fait  monter la glycémie) qui est secrétée par les cellules α des îlots de Langerhans ;
• il sécrète de l’insuline en cas de hausse de la glycémie (par exemple lors d’un repas). C’est une hormone hypoglycémiante (qui fait chuter la glycémie) et qui est secrétée par les cellules β des îlots de Langerhans. Le foie est stimulé par une variation de concentration de l’insuline ou du glucagon :
• lorsque la concentration d’insuline augmente, le foie stocke du glucose sous forme de glycogène : ce mécanisme s’appelle la glycogénèse
• lorsque la concentration de glucagon augmente, le foie libère le glycogène sous forme de glucose sous l’action du glucagon : c’est la glycogénolyse.

Lors d’un repas, la régulation de glycémie est d’autant plus efficace chez le sujet non diabétique que la sécrétion d’insuline augmente naturellement quelques temps avant le repas. Puis l’élévation de la glycémie qui suit la prise alimentaire va déclencher un pic de sécrétion d’insuline par le pancréas.

L’augmentation du taux d’insuline va :
• stimuler l’utilisation du glucose par les muscles,
• stimuler la synthèse de glycogène et diminuer la production de glucose par le foie (inhibition de la glycogénolyse).

La fin de la digestion accompagnée d’un retour de l’insulinémie (concentration d’insuline) à une valeur basale stimule à nouveau la production hépatique de glucose (glycogénèse).

La période de jeûne peut être divisée en trois phases [21] :
1. la phase glucidique : c’est la période interprandiale qui commence à la fin de la digestion et dure environ vingt heures. Durant cette phase, 80 % de l’utilisation du glucose est le fait des tissus non insulinodépendant (cerveau, intestin, peau…). Le maintien de la glycémie à des valeurs acceptables est notamment assuré par la glycogénolyse hépatique. Au delà de ces vingt heures de jeûne la réserve de glycogène hépatique est épuisée.
2. la phase protéique : elle va de un à trois jours de jeûne. La dépense d’énergie diminue, en raison d’une baisse d’activité. Les glucides sont produits par néoglucogenèse à partir des protéines.
3. la phase cétonique : l’utilisation du glucose est réduite de plus de 50 %, ce glucose provient de la néoglucogenèse. L’organisme utilise alors les graisses (lipides) comme autre source d’énergie : c’est la lipolyse. Ces mécanismes libèrent des cétones dans l’organisme qui peuvent être toxiques si leur concentration devient trop grande.

Apports et consommation énergétique des organes

Différents ouvrages de la littérature médicale [21], [22], [23] nous permettent de donner des ordres de grandeur des flux de glucose au niveau de quelques organes. Trois organes participent à la production endogène de glucose : le foie, les reins et l’intestin.

a) Le cerveau n’a pas besoin d’insuline pour disposer du glucose. La consommation est indépendante de l’activité physique ou cérébrale, ainsi que du poids. Chez l’adulte, la consommation du cerveau est constante et égale à 120 g/jour (5 g/h) jusqu’à 12 h de jeûne et chute à 45 g/jour (‘ 2 g/h) après 8 jours de jeûne. Cette consommation est moindre chez l’enfant.
b) Le foie : au cours du jeûne nocturne, la production hépatique de glucose se situe entre 2 et 2.5 mg/kg/- min. Pour un jeûne prolongé, elle est maintenue à un niveau de 1.5 mg/kg/min grâce à la mise en jeu de la néoglucogenèse. Les réserves en glucose du foie sont de 70 g et sont épuisées après les 24 premières heures de jeûne. L’action du glucagon augmente l’apport hépatique en glucose, notamment en cas d’hypoglycémie. Lorsque la concentration d’insuline augmente la production endogène de glucose diminue [24]. L’inhibition de la production de glucose est obtenue pour une insulinémie de 100 mU/l.
c) Les muscles : l’insuline est indispensable aux muscles pour qu’ils puissent utiliser le glucose présent dans le sang. En cas d’activité physique, l’effet de l’insuline est renforcé [25] et les muscles peuvent ainsi disposer davantage d’énergie.
d) L’intestin : ce n’est que récemment que le rôle de l’intestin a été mis en évidence. Il est notamment producteur de glucose en cas de jeûne prolongé par néoglucogenèse.

Le diabète de type 1

Le diabète de type 1 est aussi appelé diabète insulinodépendant (DID). Il fait suite à la destruction, par un processus encore mal connu, des cellules β du pancréas dont la fonction était de sécréter l’insuline. Cette forme de diabète se déclare surtout chez les jeunes avant l’âge de 20 ans. Dans le cas du diabète de type 1, la glycémie n’est plus régulée. Ce type de diabète ne se traite que par des injections quotidiennes d’insuline, besoin vital, associées à une surveillance alimentaire et glycémique. Le diabète de type 2, aussi appelé diabète insulino-résistant (DIR), survient souvent chez les adultes après l’âge de 40 ans. Ce diabète est caractérisé par une résistance des tissus à l’insuline provoquant une fatigue du pancréas et aboutissant à terme à une insulinopénie. Cette forme de diabète est traitée par un régime associé ou non à la prise de médicaments oraux destinés à diminuer la résistance des tissus à l’insuline. La plupart des diabétiques de type 2 ont recours tôt ou tard à l’apport d’insuline. Dans le cas du diabète de type 2, la glycémie est mal régulée du fait de la résistance à l’insuline.

Traitement 

Les personnes non-diabétiques sécrètent de l’insuline :
• en continu pour permettre aux muscles de disposer du glucose libéré par le foie (la concentration d’insuline est alors à son niveau basal),
• au moment des repas où la sécrétion s’adapte à la prise d’aliment et permettant de maintenir la glycémie dans la zone de normoglycémie.

Injections d’insuline
Le pancréas du patient diabétique ne sécrète plus d’insuline. Le traitement consiste en des injections quotidiennes d’insuline. L’insuline peut être administrée de deux manières :

a) Par stylo :
le patient fait une injection par jour d’insuline à diffusion lente pour couvrir les besoins liés à la production de glucose par le foie. Lors de chaque repas, il faut également faire une injection d’insuline à diffusion rapide dont la dose doit être adaptée aux apports alimentaires et à la valeur de la glycémie mesurée avant le repas. Sur les stylos, le pas minimal est généralement de 1 unité d’insuline.

b) Par pompe :
La pompe injecte par voie sous cutanée de l’insuline à action ultra-rapide. Le débit basal, qui couvre les besoins vitaux, est un débit constant, administré goutte à goutte en permanence. On peut programmer plusieurs valeurs de débits pour s’adapter aux variations estimées de la production de glucose par le foie à différents moments de la journée (nuit, jour…). On peut également changer temporairement de débit basal, par exemple en cas d’activité physique. Pour les pompes, la variation minimale du débit est de l’ordre de 0.03 U/h. Aux moments des repas les patients calculent et s’administrent une dose supplémentaire : le bolus.

Mesure de la glycémie 

La mesure de glycémie peut être réalisée de deux manières :

a) Lecteur de glycémie capillaire
Les premiers appareils permettant à chaque patient de mesurer sa glycémie sont disponibles à partir de 1970. Ces dispositifs permettent de mesurer la glycémie à partir d’une goutte de sang, généralement prélevée au bout du doigt et déposée sur une bandelette. Sur les lecteurs actuels, la mesure prend cinq secondes. Les patients font généralement de 3 à 6 mesures de glycémie par jour. La plage de mesure des lecteurs de glycémie capillaire est typiquement comprise entre 20 mg/dl et 600 mg/dl.

b) Mesure en continue de la glycémie interstitielle
Depuis les années 2000, les patients peuvent bénéficier de dispositifs de mesure en continu de la glycémie dans le fluide interstitiel (MCG ou CGM pour continuous glucose monitoring). En effectuant une mesure toutes les cinq minutes, ils permettent une bien meilleure surveillance. En outre, ces appareils communiquent les mesures aux pompes à insuline lorsque les patients en sont équipés. La plage de mesure des capteurs CGM est typiquement comprise entre 40 mg/dl et 400 mg/dl.

Dans ce travail de recherche, nous utiliserons des données provenant de patients équipés d’une pompe à insuline et d’un dispositif de mesure en continu de la glycémie.

Table des matières

Introduction
Glossaire
1 Diabète de type 1 : pathologie et traitement
1.1 Régulation naturelle de la glycémie
1.1.1 Mécanismes de la régulation naturelle de la glycémie
1.1.2 Apports et consommation énergétique des organes
1.2 Le diabète de type 1
1.2.1 Traitement
1.2.2 Déséquilibres
1.2.3 Complications
1.2.4 Insulinothérapie fonctionnelle
1.2.5 Les défis
1.3 Résumé
2 Etat de l’art des modèles historiques
Le test de tolérance au glucose
2.1 Le Modèle de Bergman
2.1.1 Le modèle modifié
2.1.2 Analyse du modèle modifié
2.2 Modèle de De Gaetano
2.2.1 Le modèle modifié
2.2.2 Analyse du modèle modifié
2.3 Modèle de Hovorka
2.3.1 Le modèle modifié
2.3.2 Analyse du modèle modifié
2.4 Modèle de Dalla Man
2.4.1 Le modèle modifié (UVA/Padova)
2.4.2 Analyse du modèle modifié
2.5 Autres modèles
2.5.1 Modèles ARMAX
2.5.2 Un modèle linéaire
2.6 Conclusion
3 Elaboration d’un nouveau modèle
3.1 Méthodologie
3.2 Dynamique de la glycémie
3.3 Dynamique de diffusion de l’insuline
3.4 Dynamique de la digestion
3.5 Choix d’une représentation d’état
3.6 Calcul des points d’équilibre à jeun
3.7 Propriétés du modèle
3.7.1 Calcul des outils de l’IF
3.7.2 Détermination de la durée d’action de l’insuline
3.7.3 De la linéarité
3.7.4 Simulation d’un scénario d’IF
3.7.5 Domaine de validité du modèle
3.7.6 Identifiabilité et observabilité
3.8 Conclusion
4 Identification
4.1 Structure des données
4.2 Principe de l’identification
4.2.1 Discrétisation du modèle
4.2.2 Algorithme pour l’estimation des paramètres à état initial connu
4.2.3 Algorithme pour l’estimation des paramètres et de l’état initial
4.2.4 Test de l’algorithme sur un patient virtuel
4.3 Identification de données de patients réels
4.4 Essais cliniques
4.4.1 Identification LPV
4.4.2 Premiers résultats
4.5 Conclusion
5 Futurs travaux de modélisation
5.1 Extension du domaine de validité du modèle
5.1.1 Modélisation de la contre-régulation
5.1.2 Modélisation de la dynamique du foie
5.1.3 Modélisation de l’action des cétones
5.1.4 Saturations
5.1.5 Gastroparésie
5.2 Développement d’un simulateur
5.3 Modélisation dans le cadre du diabète de type 2
5.4 Conclusion
Conclusion

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