DEVELOPPEMENT ET VALIDATION DU DOSAGE DU CHLORHYDRATE DE CHLORTETRACYCLINE DANS UNE POMMADE DERMIQUE

LES PRINCIPES ACTIFS

       Le principe actif est une substance dont l’activité thérapeutique a été établie et qui a fait l’objet de nombreuses études de la part des chimistes, des toxicologues et des pharmacologues. Les principes actifs peuvent exister sous une forme cristalline ou sous la forme de dérivés tels que les sels, les hydrates, etc. Mais, le choix se fera en fonction du mode d’administration et des considérations de stabilité, de solubilité et de biodisponibilité. L’utilisation d’un principe actif demande, au préalable, la connaissance d’un certain nombre de ses propriétés tels que :
– Les propriétés physiques ;
– Les propriétés chimiques.
LES PROPRIETES PHYSIQUES Parmi ces propriétés, la connaissance de la solubilité dans l’eau est essentielle car elle va orienter le choix de la forme d’administration et jouer un grand rôle dans la biodisponibilité. Il est surtout important de connaitre la solubilité du principe actif dans l’eau à différents pH et de savoir comment, il se partage en fonction du pH en présence de deux phases, l’une aqueuse et l’autre huileuse. Le pH d’une pommade peut intervenir sur le degré d’ionisation des principes ionisables donc sur leur pénétration.
LES PROPRIETES CHIMIQUES Les propriétés chimiques sont essentielles pour l’étude de la stabilité, car il faut savoir comment le principe actif résiste aux variations de température et d’humidité et quelle peut être l’influence de l’oxygène de l’air et de la lumière sur lui. La peau se comporte comme un filtre vivant très sélectif qui ne laisse passer que certains principes actifs, les uns à travers l’épiderme, les autres par l’appareil pilo-sébacé.

CONTROLE DES POMMADES

      Le contrôle est basé sur la surveillance des points critiques et du respect des procédures de surveillance de la production industrielle. Ceci permet de mettre en évidence le système d’autocontrôle qui tourne autour de la conformité des installations et du fonctionnement à la réglementation, des matières premières aux critères microbiologiques réglementaires, de la conformité microbiologique en cours de production et des opérations de nettoyage et de désinfection. La contamination microbienne des produits pharmaceutiques est tributaire en grande partie de la contamination initiale des matières premières, des excipients, du matériel de fabrication, de l’environnement de production et de la gestuelle des opérateurs. Il est donc primordial de respecter scrupuleusement les bonnes pratiques de fabrication au cours des opérations de production afin de minimiser ou d’éliminer la contamination des produits vrac avant le conditionnement. Au cours de leur fabrication, les pommades peuvent s’avérer particulièrement vulnérables aux diverses contaminations, notamment celles d’origine microbienne. Par conséquent, des mesures particulières doivent être prises pour éviter tout type de contamination. Le fabriquant ne peut assurer la qualité du médicament sans un contrôle rigoureux des matières premières, des articles de conditionnement ainsi que celui du matériel et de l’atmosphère en cours de production. Le contrôle portera ainsi à tous les niveaux de la production. Des procédures écrites doivent être établies pour le contrôle des produits aux différentes étapes de fabrication, détaillant les méthodes à utiliser. Pendant la fabrication, une multitude de contrôles est nécessaire pour définir les caractéristiques du nouveau médicament. Les pommades présentent souvent des complexités sur le plan de la stabilité, ce qui explique la diversité des contrôles proposés.

CONTINUITE DE LA QUALITE

     Elle est assurée par le recours à des audits, à des opérations d’évaluation de la qualité. L’audit a pour vocation de démontrer la maîtrise de la qualité avec toute l’objectivité nécessaire en vérifiant que :
Chacun est en mesure d’exercer ses responsabilités ;
Les objectifs sont fondés, clairs et correctement hiérarchisés ;
Les moyens sont adéquats ;
Les règles et procédures sont correctement appliquées ;
La traçabilité est assurée ;
La communication interne est satisfaisante.
L’audit est réalisé par une personne qualifiée, mandatée, qui devra produire un rapport. Selon l’origine de l’auditeur, il convient de distinguer :
L’audit interne : Qui est réalisé par une personne de la cellule d’assurance qualité. C’est l’outil principal du maintien et de la dynamique de l’assurance qualité.
L’audit externe : Qui est une procédure différente, généralement obligatoire dans les démarches de certification et/ou d’accréditation. Il est réalisé par des évaluateurs externes dont l’indépendance et la compétence sont garanties. Il est important de distinguer l’audit du contrôle qualité. L’audit n’est pas un contrôle, car il peut dans le cas échéant aboutir à une modification des règles.

LA FREQUENCE DE CONTROLE

     Si un contrôle est effectué de manière systématique sur la totalité des pièces, il permet d’effectuer un tri et d’éliminer directement les non-conformités. Mais cette méthode est souvent longue et coûteuse et ne peut donc être choisit systématiquement. Le contrôle par prélèvement par contre, a plutôt pour objectif de détecter une dérive de la fabrication. Les méthodes peuvent être empiriques et dans ce cas l’on choisit une fréquence et une taille de prélèvement du type x pièces toutes les heures, sur tous les lots de fabrication. Les méthodes peuvent être, également, de type statistique en utilisant des méthodes MSP (Maîtrise Statistique des Procédés) où des normes spécifiques à ce type de contrôle.

IDENTIFICATION DES OBJECTIFS D’AMELIORATION ET PLAN D’ACTION QUALITE

     L’établissement des objectifs d’amélioration est réalisé en quatre étapes.
Evaluation initiale : Avant de se lancer dans la démarche d’amélioration, il faut identifier quelles sont les améliorations nécessaires. Les sources d’information les plus fructueuses pour réaliser cette évaluation sont par exemple :
 Les plaintes des clients et comment elles ont été traitées ;
 Les résultats de mesures sur les processus, en incluant une évaluation du coût du gaspillage (coût de mise en conformité COQ) ;
 L’évaluation de l’attitude des employés ;
 La comparaison avec d’autres entreprises sur quelques points sensibles (Benchmarking).
Établir l’ordre de priorité des améliorations : Cette étape consiste à identifier par l’outil Pareto (outil qui chiffre les priorités d’amélioration en pour-cent par rapport à l’ensemble des dysfonctionnements observés), les 20 % des processus qui produisent 80 % des coûts non nécessaires et des coûts de rebuts ou de retouches. Les processus ainsi identifiés doivent prioritairement faire l’objet d’améliorations.
Développer un Plan d’amélioration de la qualité (PAMQ) : Le Plan d’amélioration de la qualité est la clé de voûte sur laquelle repose la mise en place d’un système de management de la qualité. Il prévoit les actions suivantes :
 Créer un comité de pilotage ou un groupe d’amélioration ;
 S’assurer lors des entretiens de formation que les employés aient à la fois les connaissances générales, la connaissance des méthodes et outils de la qualité et la spécialisation nécessaire pour améliorer la performance de l’entreprise ;
 S’assurer que les processus principaux soient analysés et optimisés (outils d’analyse et audits des processus).
Institutionnaliser les améliorations : Cette étape consiste à verrouiller les changements en utilisant la documentation et les actions de formation au fur et à mesure que les projets sont lancés et que les processus sont améliorés. On établit ainsi des fondations sur lesquelles on pourra construire les systèmes d’amélioration continue.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES POMMADES ET LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS
CHAPITRE 1 : GENERALITES SUR LES POMMADES
I.DEFINITION
II.LES TYPES DE POMMADE
II.1.Les pommades proprement dites
II.1.1.Les pommades hydrophobes ou encore lipophiles
II.1.2.Les pommades absorbant des grandes quantités d’eau
II.2.Les pommades hydrophiles
II.3.Les crèmes
II.4.Les pates dermiques
II.5.Les gels
III.COMPOSITION
III.1.Les principes actifs
III.1.1.Les propriétés physiques
III.1.2.Les propriétés chimiques
III.2.Les excipients
III.2.1.Définition
III.2.2.Classification
III.2.3.Les qualités d’un excipient
III.2.4.Rôles des excipients
IV.FABRICATION DES POMMADES
IV.1.Préparation
IV.1.1.Le matériel utilisé
IV.1.2.Mode opératoire
IV.2.Conditionnement des pommades
IV.2.1.Définition
IV.2.2.Les types de conditionnement
IV.3.Conservation
IV.4.Contrôle des pommades
IV.4.1.Contrôle des matières premières
IV.4.2.Contrôle en cours de fabrication
IV.4.3.Contrôle du produit fini
CHAPITRE 2 :GENERALITES SUR LA QUALITE
I.DEFINITION DE LA QUALITE
I.1.Définition générale
II.ASSURANCE QUALITE
II.1.Définition de l’assurance qualité
II.2. Mise en place de la démarche assurance qualité
II.2.1.Organisation d’un systèmequalité dans l’entreprise
II.2.2.Formation du personnel
II.2.3.Etablissement de procédures
II.2.4.Continuité de la qualité
III.LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
III.1.Les principaux objectifs
III.2.Les grands principes des bonnes pratiques de fabrication
IV.LE CONTROLE QUALITE
IV.1.Définition
IV.2.Enjeux du contrôle qualité
IV.3.Les caractéristiques d’un contrôle qualité
IV.3.1.La fréquence de contrôle
IV.3.2.Les types de contrôle
IV.3.3.Les moyens de contrôle
V.LE MANAGEMENT DE LA QUALITE
V.1.Les outils
V.2.Mise en place de la démarche qualité
V.2.1.Les facteurs clés du succès
V.2.2.Les étapes de la démarche qualité
VI.PROCESSUS D’AMELIORATION DE LA QUALITE
VI.1.Identification des objectifs d’amélioration et plan d’action qualité
VI.2.Modèle de la roue de Deming pour l’amélioration continue
VI.2.1.Définir ce que l’on veut faire
VI.2.2.Planifier les actions de progrès (Plan)
VI.2.3.Déployer le plan de progrès (Do)
VI.2.4.Contrôler l’efficacité des actions engagées (Check)
VI.2.5.Agir et/ou réagir en fonction des résultats obtenus (Act)
VII.COUTS DE LA QUALITE
CHAPITRE 3 : VALIDATION
I.DEFINITIONS
II.OBJECTIFS DE LA VALIDATION
III.PRINCIPE DE LA VALIDATION
IV.LES DEGRES DE VALIDATION
IV.1.La validation approfondie
IV.2.La validation rapide
V.LES PHASES DE LA VALIDATION
V.1.La phase de prévalidation ou de qualification
V.1.1.La qualification de la conception
V.1.2.La qualification de l’installation
V.1.3. La qualification opérationnelle
V.1.4.La qualification des performances
V.2.La phase de validation du procédé
V.3.La phase de maintien de la validation
VI.TYPES DE VALIDATION
VI.1.La validation prospective
VI.2.La validation simultanée, concomitanteou concurrente
VI.3.La validation rétrospective
VI.4.La validation du nettoyage
VI.5.La revalidation
VII.LES CRITERES DE VALIDATION D’UNE METHODE D’ANALYSE
VII.1.La spécificité et la sélectivité
VII.2.La fidélité
VII.2.1.La repétabilité
VII.3.La reproductibilité
VII.4.La justesse
VII.5.L’exactitude
VII.6.La linéarité et la sensibilité
VII.7.La capacité de détection
VII.7.1.La limite de détection
VII.7.2.La limite de quantification
VII.8.La stabilité
VII.9.La robustesse
VIII.PROCEDURES DE VALIDATION
IX.ASPECTS NORMATIFS DE VALIDATION
IX.1.Définition d’une norme
IX.2.Les normes ICH (International Conference on Harmonisation)
IX.2.1.Historique
IX.2.2.Objectifs
IX.2.3.Intérêts
IX.3.Les normes sfstp (Société Française des Sciences et Techniques Pharmaceutiques)
IX.3.1.Objectifs
IX.3.2.Intérêts
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I.OBJECTIF DU TRAVAIL
I.1.Objectifs généraux
I.2.Objectifs spécifiques
II.CADRE D’ETUDE
III.MATERIELS ET METHODES
III.1.Echantillons
III.2.Matériels
III.2.1.Matériels et équipements de laboratoire
III.3.Les méthodes
III.3.1.Méthodes de dénombrement des germes
III.3.2.Méthodes de validation
IV.RESULTATS
IV.1.Analyses microbiologiques
IV.2.Validation
IV.2.1.La spécificité
IV.2.2.La linéarité
IV.2.3.L’exactitude
IV.2.4.La fidélité
V.COMMENTAIRE
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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