Soutenance mémoire
Contexte clinique des maladies chroniques
Les progrès médicaux et l’allongement de l’espérance de vie s’accompagnent d’un changement progressif de la prévalence des principales causes de morbidité et de mortalité. Responsables de 63% des décès, les maladies chroniques sont la toute première cause de mortalité dans le monde [World Health Organization, 2011]. Les maladies chroniques sont définies comme un problème de santé qui nécessite une prise en charge sur plusieurs années ou plusieurs décennies [Ministère de la Jeunesse, des Sports et de la Vie associative, 2007]. Cette définition regroupe ainsi des pathologies très variées : des maladies non transmissibles, comme les maladies cardio-vasculaires, les cancers, les affections respiratoires chroniques, les diabètes, l’insuffisance rénale chronique ; des maladies transmissibles persistantes, comme le sida ou l’hépatite C ; des maladies rares, comme la mucoviscidose, la drépanocytose et les myopathies ; des atteintes anatomiques ou fonctionnelles, comme les scléroses en plaque, les maladies neurodégénératives ; des troubles mentaux de longue durée comme la dépression ou la schizophrénie, etc. Ces affections évolutives sont souvent associées à des complications plus ou moins graves.
Dans le monde, sur les 36 millions de personnes décédées de maladies chroniques en 2008, 29% avaient moins de 60 ans [World Health Organization, 2011]. En France, en 2007, on estimait que 15 millions de personnes, soit près de 20% de la population, étaient atteintes de maladies chroniques [Ministère de la Jeunesse, des Sports et de la Vie associative, 2007]. Ces maladies constituent donc une préoccupation majeure en termes de santé publique et d’impact économique. Une meilleure connaissance des déterminants de leur évolution est essentielle pour adapter le suivi des patients et ainsi prévenir l’apparition de complications. Dans cette thèse, nous nous intéressons plus particulièrement à l’évolution naturelle de deux maladies chroniques : l’insuffisance rénale chronique terminale et les maladies valvulaires cardiaques.
Insuffisance rénale chronique terminale
Présentation de la maladie
L’insuffisance rénale désigne une détérioration des reins qui les empêche d’assurer correctement leur fonction d’épuration du sang. Certains patients vont évoluer progressivement (en général sur plusieurs années) vers une Insuffisance Rénale Chronique (IRC) avec l’apparition de lésions définitives dans les reins. L’IRC est définie indépendamment de sa cause, par une diminution progressive (sur une période supérieure à 3 mois) et irréversible du Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) au dessous de 90mL/min pour 1, 73m² de surface corporelle [Agence Nationale d’Accréditation et d’Évaluation en Santé, 2002]. Le DFG correspond au volume de plasma totalement filtré par le rein par unité de temps. Différentes équations basées sur le dosage de la créatinine sérique ont été proposées pour estimer le DFG [Cockcroft et Gault, 1976; Levey et al., 1999, 2009]. En 2009, la Société de Néphrologie a recommandé l’utilisation de la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Depuis 2011, la Haute Autorité de Santé (HAS) préconise le calcul de la DFG avec la formule CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [Levey et al., 2009], plus précise que la formule MDRD mais avec les mêmes limites concernant les sujets âgés, les poids extrêmes et les sujets dénutris. L’IRC touche actuellement près de 10% de la population française adulte .
L’Insuffisance Rénale Chronique Terminale (IRCT) est le stade de sévérité ultime de l’IRC (stade 5) avec un DFG inférieur à 15mL/min/1, 73m² . L’IRCT est une des complications de maladies chroniques comme le diabète ou l’hypertension qui représentent à elles seules 50% des atteintes rénales [Haute Autorité de Santé]. A ce stade, un traitement de suppléance est indispensable à la survie du patient. Les traitements sont la dialyse (hémodialyse ou dialyse péritonéale) ou la transplantation d’un rein issu d’un donneur décédé ou vivant. La transplantation rénale, lorsqu’elle est possible, est le traitement de choix de l’IRCT grâce à ses avantages en termes de qualité de vie, de survie du patient, mais également de coût financier [Tonelli et al., 2011]. Le coût d’un patient dialysé reviendrait sur 15 ans à plus d’un million d’euros, contre moins de 400 000 euros pour un patient transplanté [Blotière et al., 2010]. Le coût global du traitement de l’IRCT est estimé à 2% de la totalité des dépenses de santé au bénéfice d’environ 0,75h de la population française globale [Agence Nationale d’Accréditation et d’Évaluation en Santé, 2002] .
Le nombre de personnes traitées pour une IRCT est connu grâce au registre du Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie (REIN) coordonné par l’Agence de la biomédecine. Au 31 décembre 2013, 76 187 personnes recevaient un traitement de suppléance en France : 56% étaient traitées par dialyse et 44% vivaient avec un greffon rénal fonctionnel [Briançon et al., 2015]. Depuis 2011, le taux d’incidence de l’IRCT tend à augmenter. Durant l’année 2013, 10 451 nouveaux patients avaient démarré un traitement de suppléance [Lassalle et al., 2015]. Le nombre total de candidats à une transplantation (nouveaux inscrits et malades restant en attente au 1er janvier de l’année) a ainsi atteint 14 336 mais seulement 3 074 ont été transplantés cette année-là (dont 401 à partir de donneur vivant), soit un nombre de candidats par greffon supérieur à 4. Chaque jour, des patients sur liste d’attente meurent. Il est crucial dans ce contexte d’optimiser la survie du greffon pour diminuer le nombre de sujets réinscrits sur liste d’attente et limiter la morbidité induite par les retransplantations.
Cohorte DIVAT
Le réseau DIVAT (Données Informatisées et VAlidées en Transplantation, www.divat.fr) se compose de huit Centres Hospitaliers Universitaires (CHU) français avec des équipes de transplantation rénale : Nantes, Nancy, Montpellier, Toulouse, Paris-Necker, Lyon, ParisSaint-Louis et Nice (ces deux derniers centres ont rejoint le réseau en 2013). L’objectif principal est de mener des études épidémiologiques en commun. La cohorte DIVAT est une cohorte prospective de patients ayant bénéficié de transplantation(s) rénale(s) et/ou pancréatique(s) et ayant donné leur consentement écrit pour le recueil et le traitement de leurs données (un consentement spécifique est associé aux collections biologiques). Les patients ont des visites programmées assez rapprochées au début du suivi post-transplantation (3 mois, 6 mois et 1 an). Elles sont ensuite plus espacées à chaque date d’anniversaire de la transplantation. Certains patients peuvent également avoir des visites intermédiaires en cas de complications.
L’Institut de Transplantation Urologie Néphrologie (ITUN) du CHU de Nantes a mis au point un logiciel qui permet à chaque centre du réseau de saisir dans la base de données DIVAT (via une connexion internet sécurisée) les informations médicales des patients issus de la cohorte. Cette base de données fait l’objet d’une déclaration à la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL, accord no 891735). Les données des patients sont anonymisées. Les données de chaque centre participant sont enregistrées dans la base par des Attachés de Recherche Clinique (ARC) suivant un thésaurus mis au point en accord avec l’ensemble des centres et actualisé annuellement. La qualité des données est validée par un audit annuel réalisé par un ARC indépendant de l’équipe auditée. L’audit est complété par des contrôles automatiques de cohérence portant sur les données à remplissage obligatoire.
A la transplantation, les données du donneur sont collectées : âge, sexe, statut vital, cause de décès, antécédent d’Hypertension Artérielle (HTA), pression artérielle, sérologies virales et données biologiques (urée, protéinurie et créatinémie). Parallèlement, les données du receveur et de la transplantation sont enregistrées : date de transplantation, âge, sexe, sérologies virales, poids, taille, antécédents médicaux (cancer, cardiovasculaire, etc.), temps d’ischémie froide, maladie initiale, technique de dialyse, transplantations précédentes, date de première dialyse, nombre d’incompatibilités HLA-A.B.DR, cross-match lymphocytaire, immunisation anti-HLA de classe I et II, nombre de dialyse(s) post-transplantation, etc. En post transplantation, les données du receveur sont collectées après chaque visite de suivi: poids, taille, pression artérielle, créatinémie, protéinurie des 24 heures, cholestérolémie, taux d’hémoglobine, traitements immunosuppresseurs et antihypertenseurs. D’autres paramètres sont collectés en continu : ERA, infections, complications, retours en dialyse, et décès. Aujourd’hui, la base de données comporte plus de 300 variables. Le suivi du patient dans la base est maintenu tant qu’il garde un greffon fonctionnel et qu’il poursuit son suivi posttransplantation obligatoire. Si le suivi médical n’est pas interrompu par le patient, la collecte des informations dans la base est poursuivie jusqu’au moment où le patient retourne en dialyse suite à la perte définitive de son greffon.
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Table des matières
1 Introduction
1.1 Contexte clinique des maladies chroniques
1.2 Insuffisance rénale chronique terminale
1.3 Maladies valvulaires cardiaques
1.4 Problématiques liées à la modélisation de l’évolution clinique de patients atteints de maladies chroniques
1.5 Objectifs et structure de la thèse
2 Etat des connaissances
2.1 Analyse de survie
2.2 Généralités sur les modèles multi-états
2.3 Modèle semi-Markovien
2.4 Modèle Markovien
2.5 Survie relative
2.6 Méthodes liées aux scores de propension
3 Modélisation de l’évolution des patients transplantés rénaux par un modèle de mélange semi-Markovien
3.1 Modèle de mélange semi-Markovien
3.2 Application en transplantation rénale
3.3 Conclusions
4 Modèle semi-Markovien et survie relative additive
4.1 Définition du modèle de survie relative semi-Markovien (SMRS)
4.2 Simulations
4.3 Applications en transplantation rénale
4.4 Conclusions
5 Modèles multi-états et scores de propension
5.1 Utilisation de la méthode IPW dans un modèle illness-death semi-Markovien en présence de censure par intervalle
5.2 Simulations
5.3 Application en maladies valvulaires cardiaques
5.4 Conclusions
6 Discussion
6.1 Conclusions
6.2 Perspectives
A Résultats supplémentaires sur le modèle de mélange semi-Markovien
A.1 Evaluation graphique de l’hypothèse de proportionnalité des risques pour la covariable associée au niveau pré-greffe des anticorps anti-AT1R
A.2 Etude de simulations .
B Résultats supplémentaires sur le modèle SMRS
B.1 Calcul des nombres attendus de transitions selon le modèle SMRS
B.2 Résultats obtenus par les modèles SM à 5 états, SMRS, et SM à 4 états pour
5 scénarios de simulation
B.3 Fonctions d’incidence cumulée estimées par le modèle SMRS et par l’estimateur de Aalen-Johansen sur les données des patients transplantés rénaux . XIV
C Résultats supplémentaires sur le modèle semi-Markovien avec la méthode IPW
C.1 Résultats obtenus sans ajustement, par la méthode IPW non stabilisée et par la méthode IPW stabilisée pour différents scénarios de simulation
Bibliographie
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