Soutenance mémoire
Développement et classification des cancers du sein
Glande mammaire saine
Afin de comprendre l’oncogenèse mammaire, il faut connaître l’organisation histologique et cytologique de l’épithélium mammaire normal. La glande mammaire est formée de 15 à 20 lobes drainés par des canaux galactophores chargés de transporter le lait aux mamelons lors de la lactation . Les canaux galactophores se ramifient en petits canaux appelés canalicules qui se terminent au niveau des unités terminales ducto-lobulaires (UTDL) constituant la partie fonctionnelle et morphologique de la glande mammaire. Ces unités sont constituées d’une part des canalicules extra-lobulaires et d’autre part du lobule comprenant les canalicules intra-lobulaires et les acini assurant la synthèse du lait (Pinamonti and Zanconati, 2018). L’organisation cellulaire de la glande mammaire comporte une couche interne de cellules épithéliales dites luminales car bordant la lumière du canal et une couche externe de cellules en contact avec la lame basale constituée de cellules présentant des caractéristiques de cellules souches et myoépithéliales (Boute, 2004). L’existence de cellules souches épithéliales mammaires normales (CSEMN) au sein de cet organe a été suggérée du fait du perpétuel remodelage et développement de la glande mammaire au cours de la vie d’une femme. Ces CSEMN sont décrites comme des cellules possédant des propriétés d’auto renouvèlement et de différenciation en cellules luminales et myoépithéliales (Polyak, 2007).
Développement tumoral
Il n’existe pas un mais plusieurs types de cancers du sein et plusieurs classifications pour les décrire. Cette classification tend à s’homogénéiser afin d’assurer un traitement et un pronostic optimal. On distingue deux grands types de cancer du sein différents en fonction des cellules touchées. A savoir les sarcomes qui sont des cancers des cellules du tissu de soutien du sein et les carcinomes qui sont des cancers des cellules épithéliales assurant la fonction de la glande mammaire. Les sarcomes mammaires sont extrêmement rares, inférieur à 1% des cancers du sein, et sont souvent des formes secondaires apparues suite à la radiothérapie du cancer primaire (Piperno-Neumann, 2013). Les carcinomes représentent donc la grande majorité des cancers du sein et peuvent être classés en fonction du lieu d’apparition du cancer dans la glande c’est-à-dire soit au niveau du canal soit au niveau des lobules (Feng et al., 2018).
Classification des cancers du sein
Le cancer du sein est une maladie hétérogène présentant de nombreuses variations morphologiques et biologiques entraînant une variabilité de réponse aux traitements. La classification de ces cancers du sein est essentielle afin de permettre un diagnostic plus précis et de prédire le comportement de la tumeur face aux traitements (Tsang and Tse, 2019). Plusieurs classifications existent en fonctions de différents critères à savoir l’histologie des cellules, les caractéristiques cliniques des cancers mais aussi les spécificités moléculaires et génomiques des cellules cancéreuses.
Classification histologique
Cette classification est basée sur les données obtenues à partir de coupe de biopsies ou pièces chirurgicales colorées puis observées au microscope. Histologiquement, le développement d’un carcinome mammaire progresse à travers différents stades depuis l’hyperplasie des cellules épithéliales à l’intérieur de la lumière du canal ou du tubule jusqu’au carcinome in situ puis invasif pouvant évoluer en cancer métastatique (Feng et al., 2018).
▪ Hyperplasie atypique : il s’agit du stade qui fait le lien entre la glande mammaire saine et le carcinome in situ. L’hyperplasie atypique est une augmentation du nombre de cellules anormales dans un tissu . On distingue deux types d’hyperplasie dans le sein en fonction du lieu d’origine de l’hyper-prolifération cellulaire à savoir l’hyperplasie canalaire atypique (HCA) et l’hyperplasie lobulaire atypique (HLA). Les cellules de l’épithélium de la lumière du canal ou des acini des lobules vont proliférer anormalement créant des lésions dites précancéreuses (Myers and Walls, 2020). Ces lésions présentent un fort risque d’évoluer en cancer.
▪ Carcinomes in situ : il s’agit d’une prolifération de cellules tumorales parmi les cellules épithéliales normales. Cette prolifération se fait à l’intérieur de la lumière et sans franchissement de la membrane basale . Encore une fois, il existe deux types de carcinomes mammaires in situ en fonction de la localisation du développement du cancer. On distingue alors le carcinome lobulaire in situ (CLIS) et le carcinome canalaire in situ (CCIS) qui sont les plus fréquents (Malhotra et al., 2010). Le CCIS est quant à lui subdivisé en 5 sous-types architecturaux à savoir : comédo, cribriforme, micropapillaire, papillaire et solide .
▪ Carcinomes invasifs : ces carcinomes correspondent à une prolifération anormale de cellules tumorales traversant la membrane basale entraînant un envahissement du stroma et des tissus voisins. Les cancers invasifs canalaires (CIC) sont les plus fréquents et sont divisés en 21 groupes en fonction du type cellulaire (carcinome apocrine), la quantité, le type et le lieu de la sécrétion (carcinome mucineux), les caractéristiques architecturales (carcinome papillaire, tubulaire et micropapillaire) et le profil immunohistochimique (carcinome neuroendocrine) (Makki, 2015). Les carcinomes invasifs lobulaires (CIL) constituent 5% à 15% des cancers invasifs et sont divisés en 5 sous-groupes différents à savoir le carcinome classique, le carcinome lobulaire pléomorphe, le carcinome histiocytoïde, le carcinome tubulo lobulaire et le carcinome à cellules en bague à chaton (Makki, 2015)
▪ Carcinomes métastatiques : il s’agit du stade auquel les cellules tumorales vont se disséminer dans la circulation entraînant une dispersion du cancer dans les ganglions et vers d’autres organes. Les sites préférentiels de ces métastases dans les cancers du sein sont les poumons, le foie, le cerveau et les os. Ces métastases peuvent être présentes dès le diagnostic ou apparaître longtemps après le premier traitement (Feng et al., 2018).
Tous les carcinomes invasifs peuvent être histologiquement gradés indépendamment de leur type histologique. Le système de gradation le plus employé est celui de Scarff, Bloom et Richardson (système SBR), modifié par Ellis et Elton (Elston and Ellis, 1991). Il est déterminé par l’évaluation d’un score allant de 1 à 3 pour les trois paramètres suivants (Mathieu, 2013) :
– L’organisation architecturale (agencement en tubes ou en travées) reflétant le degré de différenciation cellulaire
– Le pléomorphisme du noyau
– L’activité mitotique mesurée par le marqueur de prolifération Ki-67 .
Classification clinique
La classification post-opératoire « pTNM » est une évaluation clinique macroscopique du cancer du sein au moment de sa découverte. Cette classification internationale permet aux praticiens d’évaluer le pronostic, l’évolution du cancer et d’adapter les traitements. Cette classification repose sur l’appréciation de trois critères :
▪ T : décrit la taille de la tumeur primitive et sa nature infiltrante ou in situ.
▪ N : décrit la localisation et le degré d’envahissement ganglionnaire.
▪ M : indique la présence ou l’absence de métastases.
Biomarqueurs des cancers du sein
Un biomarqueur est défini comme étant « une caractéristique mesurable avec précision, utilisée comme indicateur d’une fonction du corps, d’une maladie ou de l’action d’un médicament ».
Trois biomarqueurs sont communément utilisés en clinique lors de la caractérisation de la tumeur à savoir l’expression des récepteurs hormonaux aux œstrogènes (ER), à la progestérone (PR) et au facteur de croissance épidermique humain (ERBB2 ou HER2). Grâce à l’analyse du profil d’expression de ces marqueurs par immunohistochimie (IHC) ou hybridation in situ, les cancers du sein peuvent être divisés en trois groupes :
– Les cancers positifs aux récepteurs hormonaux (HR+) : le seuil de positivité des tumeurs est défini par une expression des récepteurs supérieure ou égale à 1% des cellules cancéreuses. Le récepteur à l’œstrogène est exprimé dans 80% des tumeurs tandis que PR l’est dans 65% des tumeurs.
– Les cancers surexprimant HER2 (HER2+) : il peut s’agir d’une surexpression transcriptionnelle et/ou d’une amplification du gène. Ces tumeurs HER2+ représentent 15 à 20% des cancers du sein et plus de 50% sont également ER+ et/ou PR+ (Wirapati et al., 2008).
– Les cancers triples négatifs : les cellules cancéreuses sont négatives aux récepteurs hormonaux et à HER2. Ce groupe est extrêmement hétérogène concernant l’histologie, la génétique, le pronostic et la réponse au traitement.
Il existe des centaines d’autres biomarqueurs qui ont été testés comme le récepteur aux androgènes (AR) retrouvé exprimé dans 60 à 80% des cancers du sein (principalement les HER2+ et triples négatifs). Le récepteur au facteur de croissance de l’épiderme (EGFR), p53, c-myc et Ki-67 peuvent également être utilisés en tant que biomarqueur pour ces cancers (Turashvili and Brogi, 2017).
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Table des matières
Introduction bibliographique
I. CANCERS DU SEIN : CLASSIFICATIONS ET TRAITEMENTS
1. Développement et classification des cancers du sein
1.1 Glande mammaire saine
1.2 Développement tumoral
1.3 Classification des cancers du sein
1.3.1 Classification histologique
1.3.2 Classification clinique
1.3.3 Biomarqueurs des cancers du sein
1.3.4 Classification moléculaire
1.3.5 Prédispositions génétiques et signatures génomiques
2. Traitements des cancers du sein
2.1 Chirurgie
2.2 Radiothérapie
2.3 Chimiothérapie
2.4 Hormonothérapie
2.5 Thérapies ciblées
II. HETEROGENEITE TUMORALE DES CANCERS DU SEIN
1. Propriétés distinctives des cellules cancéreuses
2. Dissémination métastatique
2.1 La cascade métastatique
2.2 Transition épithélio-mésenchymateuse et propriétés des cellules impliquées
3. Hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle des cancers du sein
3.1 Modèle stochastique d’évolution clonale
3.2 Modèle hiérarchique ou le concept des « cellules souches cancéreuses »
3.3 Modèle hiérarchique d’évolution clonale
3.4 Les cellules souches cancéreuses
4. Lien entre les CSCs et la TEM dans les cancers du sein
4.1 Population CD44+/CD24-/low
4.2 Caractéristiques et rôles de CD24 dans les cancers du sein
III. MECANISMES DE RESISTANCE A LA RADIO- ET CHIMIOTHERAPIE DES CELLULES CANCEREUSES MAMMAIRES
1. Mécanismes majeurs de résistance
2. Implication des espèces réactives de l’oxygène dans la résistance
2.1 Production et élimination des ROS
2.2 ROS et cancers
2.3 ROS et résistance thérapeutique
Objectifs généraux
Résultats
I. PREMIERE PARTIE : ARTICLE
LA PERTE D’EXPRESSION DE CD24 INDUIT UNE RESISTANCE AUX RADIATIONS ET AUX DROGUES ANTICANCEREUSES, EN MODIFIANT LES PROPRIETES SOUCHES ET EN REPRIMANT L’ACTIVITE MITOCHONDRIALE DANS LES CELLULES DE CANCER DU SEIN
II. DEUXIEME PARTIE : ETUDE TRANSCRIPTOMIQUE ET MOTILITE
1. Objectifs
2. Matériels et méthodes
2.1 Etude transcriptomique
2.2 Analyse des transcrits RT-qPCR
2.3 Migration cellulaire
3. Résultats
3.1 Exploration des mécanismes moléculaires et cellulaires associés à la modulation de CD24
3.1.1 Analyse descriptive des résultats obtenus par l’étude du transcriptome
3.1.2 Analyse exploratoire des données
3.1.3 Analyse de l’expression des protéines de jonction intercellulaire
3.2 Etude de la migration cellulaire
4. Discussion
Conclusions et perspectives
Annexes
Références bibliographiques
