Développement embryologique des crêtes neurales

L’ébauche des crêtes neurales se compose dans un premier temps d’une couche monocellulaire entre l’ectoblaste et le neuroblaste puis, après prolifération cellulaire, se divise en crêtes neurales troncales et céphaliques.
Les crêtes neurales :
Les crêtes neurales troncales : Leur fragmentation suivant celle des somites mésodermiques aboutit à la formation de « crêtes ganglionnaires » de His, ébauches des futurs ganglions spinaux.
Les crêtes neurales céphaliques : Elles sont réparties en trois massifs cellulaires intimement liés aux ébauches placodales neurectodemiques.
La migration cellulaire : La migration s’effectue selon un sens prédéfini. Elle commence de façon linéaire à partir de la région dorsale du tube neural selon des axes tangentiels préférentiels . Ces axes sont déterminés par des facteurs intrinsèques aux cellules de la crête neurale (chimiotactisme, inhibition de contact, adhésivité différentielle) et extrinsèques liés à l’environnement tissulaire où elles se trouvent.
Ce phénomène migratoire permet de mieux appréhender le caractère multifocal de la maladie de Von Recklinghausen consécutif à la dispersion des cellules neurectodemiques dans l’organisme.
La différenciation des cellules de la crête neurale : La différenciation des feuillets résulte d’une série de phénomènes dont les plus importants sont la croissance cellulaire, la migration et l’acquisition de caractères propres .
La coordination de ces divers mécanismes dépend principalement de phénomènes d’induction, un groupement cellulaire dit « inducteur » provoque la différenciation d’autres dits « compétents » ou « induits », c’est-à-dire sensibles au premier. Ces derniers subissent une prédifférenciation qui les place en état de « détermination ».
Cette différenciation aboutit à la synthèse de protéines spécifiques dépendantes d’un double mécanisme de contrôles géniques (gène de structure, gène régulateur) et épigéniques (induction, migration cellulaire) complexes .

Pathogénie des phacomatoses et des neurofibromatoses

Les phacomatoses sont des anomalies de développement de l’embryon (dysembryoplasie) survenant avant la fin du premier mois de la vie intra-utérine. Plusieurs feuillets peuvent être simultanément atteints : c’est le fait surtout des formes ou l’inducteur primitif est lésé. La lésion peut porter également primitivement sur un seul feuillet.

La neurofibromatose résulte d’un défaut d’induction responsable d’un trouble de la différenciation cellulaire aboutissant à une dysembryoplasie .

Certains groupes cellulaires restant bloqués en état de détermination peuvent, sous l’effet de divers facteurs tels que « Nerve Growth Factor » (NGF), « Fibroblast Growth Factor » (FGF) et «Epidermal Growth Factor » (EGF), proliférer donnant alors des tumeurs bénignes et/ou malignes . L’agent pathogène agit alors : soit sur les blastomères considérés comme inducteurs primaires, soit sur les ébauches des premiers feuillets qui en résultent.

Trois types de lésions en découlent selon le message inducteur erroné, très précoce sur des cellules incompétentes, ou très tardif sur les ébauches qui ne sont plus réceptives : persistance de cellules à un état indéterminé ou embryonnaire ,défaut de migration, de résorption aboutissant aux hamartomes (cellules tumorales non prolifératives en position normales) ,présence de cellules anormales conduisant à des troubles de l’induction réciproque, entraînant des malformations et des dysplasies.

La neurofibromatose regroupe les trois types de manifestations : néoplasie, dysplasie et hyperplasie.

Origine du neurofibrome plexiforme

Les neurofibromes plexiformes sont des tumeurs hétérogènes survenant sur les nerfs périphériques. Pendant le développement, les cellules des crêtes neurales migrent dans les nerfs périphériques, et un sous-groupe de cellules donne naissance à la lignée des cellules de Schwann. Après la naissance, ces cellules immatures se développent en formant deux groupes de cellules de Schwann : les cellules myélinisantes et les cellules non myélinisantes . La mutation au hasard de Nf1 pourrait atteindre les diverses cellules des nerfs périphériques dérivés des crêtes neurales à différentes étapes de leur différenciation, et conduire à des manifestations différentes. Le neurofibrome plexiforme dérive probablement de la lignée embryonnaire des cellules de Schwann, tandis que le neurofibrome sous-cutané prend son origine dans des cellules plus matures de cette même lignée .

Neurofibromes à l’origine de neurofibrosarcomes

Il semble que 5% des neurofibromes plexiformes se transforment en neurofibrosarcomes, et que 60% des neurofibrosarcomes proviennent de neurofibromes plexiformes . En fait, seuls les neurofibromes plexiformes sont susceptibles de se transformer en neurofibrosarcome.

Cette différence d’évolution pourrait s’expliquer par la présence d’un type cellulaire « susceptible », présent uniquement dans les neurofibromes plexiformes. Nous avons vu que les cellules de Schwann peu différenciées ayant subi une perte d’hétérozygotie sont probablement à l’origine des neurofibromes plexiformes, et que les cellules de Schwann plus différenciées sont à l’origine des neurofibromes sous-cutanés qui ne se transforment pas en neurofibrosarcomes. Ce sont donc les cellules de Schwann peu différenciées qui semble être susceptible d’induire une transformation maligne .

Traitement non chirurgical Traitement non chirurgical

L’effet des traitements médicamenteux sur les neurofibromes plexiformes est resté jusqu’à présent décevant . Plusieurs médicaments ont été essayés dans des études de phase I et II, tels que les antihistaminiques, l’acide rétinoïque, des agents anti-angiogénétiques, des inhibiteurs de la farnésyl transférase et des modulateurs des cytokines, tel que la Pirfenidone . Des résultats encourageants de l’emploi de la Pirfenidone agissant comme agent antifibrotique ont été rapportés dans la fibrose pulmonaire, la sclérose péritonéale et les tumeurs desmoïdes. Ce médicament a donc été proposé pour tenter de combattre l’accroissement des neurofibromes plexiformes. Les résultats d’une étude de phase II utilisant la Pirfenidone chez des adultes souffrant de neurofibrome plexiforme ont été publiés en 2006 .

Dans cette étude concernant 24 adultes, l’analyse volumétrique tridimensionnelle a montré une régression du volume de la tumeur d’au moins 15 % chez quatre patients, trois ont vu leur tumeur progresser et chez 17 patients, elle est restée stable. Une étude de phase I utilisant également la Pirfenidone chez 16 enfants souffrant de neurofibrome plexiforme n’a montré aucune réponse objective.
La radiothérapie et la chimiothérapie n’ont aucune indication dans les lésions bénignes, et ne sont que peu efficaces en cas de dégénérescence . De plus, une radiothérapie intempestive peut être responsable d’une dégénérescence maligne.

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Table des matières

INTRODUCTION
HISTORIQUE
MATERIELS ET METHODES
I/ Patients et méthodes
II/ Modalités chirurgicale
1/ Principes de l’exérèse tumoral
2/ Techniques chirurgicales
III/ Classification
IV/ Observations
RESULTATS
I/ Bilan clinique
1/ Age
2/ Sexe
3/Antécédent familial de NF1
4/ Début de la symptomatologie
5/ Localisations
6/ Signes associés
II/ Imagerie
III/ Exérèse chirurgicale
IV/ Suivi post-opératoire
V/ Etude anatomopathologique
VI/ Résultat esthétique
DISCUSSION
I/ Bases fondamentales
1/ Embryologie
1.1/ Embryologie générale
1.2/ Développement embryologique des crêtes neurales
a/ Crêtes neurales
a-1 Les crêtes neurales troncales
a-2 Les crêtes neurales céphaliques
b/ Migration cellulaire
c/ Différenciation cellulaire
1.3/ Pathogénie des phacomatoses et des neurofibromatoses
2/ Génétique
2.1/ Gène Nf 1 : transmission, produit, mutation, rôle
2.2/ Rôle des cellules de Schwann
2.3/ Origine du neurofibrome plexiforme
2.4/ Neurofibromes à l’origine de neurofibrosarcomes
2.5/ Analyse moléculaire en pratique clinique
a/ Confirmer le diagnostic
b/ La génétique peut-elle renseigner sur l’évolution de la maladie ?
c/ Conseil génétique
d/ Diagnostic prénatal
e/ Diagnostic pré-implantatoire
II/ Classification des NF
III/ Clinique
1/ Epidémiologie
1.1/ Fréquence
1.2/ âge, sexe, ethnie
2/ Présentation générale des NF1
2.1/ Signes cardinaux
a-TCL
b-Lentigines
c-Neurofibromes
c-1 Types de neurofibromes
-Neurofibromes cutanés
-Neurofibromes sous-cutanés
-Neurofibromes plexiformes
c-2 Histoire naturelle
c-3 Aspect histologique
d-Nodules de Lisch
e-Gliomes des voies optiques
f-Atteintes osseuses spécifiques
f-1 Dysplasies des os longs
f-2 Dysplasies des ailes sphénoïdes
f-3 Dysplasies vertébrales
2.2/ Complications
a-Complications cardio-vasculaires
a-1 Malformations vasculaires
a-2 Hypertension artérielle
b-Complications orthopédiques
c-Complications neurologiques
d-Complications intellectuelles
e-Complications endocriniennes
f-Complications ophtalmologiques
g-Complications gastro-intestinales
h-Complications pulmonaires
i- Complications urinaires
j- Complications esthétiques et fonctionnelles
k-Cancer et NF1
l-Altération de la qualité de vie au cours de la NF1
2.3/ Critères diagnostiques
3/ Particularités des formes faciales du névrome plexiforme
3.1/ Atteintes des tissus mous
a-Neurofibromatose orbito-temporale
b-Neurofibromatose jugale
c-Hypertrophie hémifaciale
3.2/ Atteintes osseuses
a-Etage supérieur et moyen
b-Etage inférieur
c-Voûte crânienne
IV/ Examens complémentaires
1/ Examens morphologiques
1.1/ Radiographies
a-Radiographies standards
b-Etude céphalométrique
1.2/ Echographie orbitaire
a-Névrome plexiforme
b-Gliome du nerf optique
c-Méningiome du nerf optique
1.3/ TDM
a/ Atteinte de l’orbite osseuse
b/ Atteinte des parties molles
1.4/ IRM
2/ Examen ophtalmologique
V/ Diagnostic différentiel
VI/ Traitement
1/ Traitement non chirurgical
2/ Traitement chirurgical
2.1/ Buts de la chirurgie
2.2/ Moyens
a-Principe de l’exérèse tumorale
b-Moyens de réparation
2.3/ Indications
a-Age de la chirurgie
b-Problème du choix thérapeutique
2.4/ Aléas de la chirurgie
a-Caractère hémorragique
b-Caractère infiltrant
2.5/ Particularités topographiques
a-Traitement des formes crânio-orbitaires
a-1 Objectifs de la reconstruction orbitaire
a-2 Principes généraux de la reconstruction
a-3 Approches de la reconstruction orbito-temporale
a-4 Modalités de reconstruction
b-Traitement des formes jugales
c-Traitement des formes nasales et labiales
d-Traitement des formes frontales
VII/ Résultats
VIII/ Risque de dégénérescence
IX/ Suivi
1/ Pré-opératoire
2/ Post-opératoire
CONCLUSION