Soutenance mémoire
Développement d’un micro-stimulateur
Pathologies traitées par la stimulation cérébrale profonde
La SCP est un traitement déjà approuvé par les différentes instances de santé (Santé Canada, Food and Drug Administration (FDA), etc.) pour son utilisation dans le domaine de la clinique dans certains contextes pathologiques et qui est présentement à l’étude pour bien d’autres maladies. En effet, la variété des cibles thérapeutiques disponibles au cerveau et des paramètres électriques utilisables en font un traitement flexible, applicable dans à un grand nombre de pathologies (voir tableau 1). Actuellement, la SCP est approuvée pour son usage dans le traitement de la MP (200219), le tremblement essentiel (199719) et la dystonie (200319) par les instances de santé telles que, Santé Canada, la FDA et le marquage CE (Conformité européenne) qui régit l’Union européenne. Ces troubles moteurs constituent les indications pour lesquelles la SCP est la plus fréquemment utilisée et reconnues. Plus particulièrement, dans le cas de la MP, trois cibles thérapeutiques sont déjà approuvées et une autre est encore à l’étude.
La SCP est aussi approuvée par Santé Canada et la FDA dans le cadre du traitement du trouble obsessionnel compulsif (200919) pour deux cibles thérapeutiques et une autre est présentement à l’étude. La SCP a aussi obtenu l’approbation de Santé Canada et le marquage CE pour l’Union européenne pour le traitement de l’épilepsie réfractaire (201020) et Santé Canada a aussi approuvé la SCP pour le traitement de la douleur chronique (201121). Ce traitement est actuellement à l’étude dans bien d’autres contextes pathologiques tels que, le Syndrome Gilles de la Tourette, la maladie de Huntington, la dépression majeure, les dépendances et les désordres de la faim22. Le traitement de ces pathologies par la stimulation électrique est possible grâce à ses effets sur diverses circuiteries neuronales. En effet, certaines fonctions nerveuses sont gérées par une organisation neuronale en boucle, par exemple la boucle du mouvement qui est constituée des ganglions de la base qui est impliquée dans la gestion des fonctions motrices et la boucle limbique constituée du circuit de Papez qui est impliquée dans le contrôle des comportements émotionnels23. Ainsi une stimulation électrique délivrée à certains endroits spécifiques du cerveau permet d’agir sur ces organisations neuronales en boucle et de pallier aux modifications que celles-ci subissent dans certains contextes pathologiques.
Stimulation cérébrale profonde dans le contexte de la maladie de Parkinson
La SCP dans le contexte de la MP a été mise à l’essai dès les années 60. Elle a, cependant, été abandonnée suite à l’obtention de résultats peu encourageants portant ainsi l’intérêt vers des traitements tels que la chirurgie radicale (méthode consistant à faire une lésion/ablation d’une zone précise du cerveau étant en cause dans la pathologie, exemple : thalamus25) et la médication. En effet, c’est à cette époque qu’émerge la compréhension de l’importance de la dopamine et de la lévodopa (traitement pharmacologique de la MP) chez les rongueurs26-29 et chez l’humain29,30. D’ailleurs, en 1961, la réussite d’un essai clinique utilisant la lévodopa injectée de manière intraveineuse chez des patients parkinsoniens a grandement contribué au ralentissement des progrès en neurochirurgie29,31,32.
Vers la fin des années 80, la SCP est revenue dans l’actualité suite à la découverte des bénéfices de l’utilisation de stimulation électrique à haute fréquence, par le Dr Alim-Louis Benabid. En effet, dans les années 60, on prônait plutôt l’utilisation de stimulation à basse fréquence, mais à l’occasion d’une intervention sur un patient atteint de la MP, en 1987, le Dr Benabid a eu l’idée de changer la fréquence de l’électrode initialement réglée à 50 Hertz (Hz) (basse fréquence). En augmentant la fréquence de l’électrode à 100 Hz, le Dr Benabid s’est aperçu que les tremblements du patient étaient fortement diminués. Il en a donc déduit que ce traitement pourrait s’avérer utile pour la MP33. Depuis, la SCP est devenue une procédure assez répandue dans le traitement de la MP, lorsque la médication pharmacologique classique échoue4.
Maladie de Parkinson
La MP est la seconde maladie neurodégénérative en prévalence après la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic clinique de cette maladie repose sur l’identification d’une triade de symptômes moteurs soit les tremblements de repos, les bradykinésies et la rigidité musculaire qui s’accompagnent habituellement d’instabilité posturale entraînant des troubles d’équilibre 34. Ces symptômes moteurs surviennent suite à la dégénérescence de plus de 50% des neurones constituant la voie dopaminergique nigrostriée, soit l’un des principaux indices pathologiques de la MP (voir figure 2) Une autre caractéristique importante de la MP est la présence d’inclusions composées de diverses protéines dans le corps cellulaire des neurones de la substance noire (SN). Ces inclusions portent le nom de corps de Lewy et sont principalement composées de la protéine alpha-synucléine mal repliée (voir figure 2)
Cependant, les anomalies motrices peuvent être précédées jusqu’à 10 ans par des symptômes non-moteurs tels que des atteintes cognitives, des troubles du sommeil, des dysfonctions olfactives et des dysfonctions du système nerveux autonome39. Plus particulièrement, les troubles neuropsychiatriques tels que la dépression, l’anxiété, l’apathie, la fatigue, les hallucinations et la psychose sont fréquents dans le contexte de la MP. En effet, la dépression et l’anxiété peuvent affecter de 30 à 40% des patients atteints de la maladie. Quant à elles, l’apathie et la fatigue peuvent représenter de 17 à 70% des patients40,41. Ces deux caractéristiques sont difficiles à évaluer séparément de la dépression et l’anxiété puisqu’elles y sont souvent associées. En effet, 12-40% des patients peuvent présenter une combinaison d’apathie et de dépression40,41. Ces troubles neuropsychiatriques peuvent même aller jusqu’aux hallucinations et à la psychose. Les cas modérés de psychose ont été répertoriés comme pouvant affecter jusqu’à 50% des patients parkinsoniens40,41.
Ces symptômes sont persistants et progressifs et peuvent mener, à long terme, à une mort prématurée par le suicide40,41. Les symptômes neuropsychiatriques sont, bien souvent, rapportés comme les plus invalidants par les patients atteints de la MP et doivent aussi être traités par la médication41. Cette situation amène les patients à prendre tout un cocktail de médicaments qui se doit d’être adapté à chaque individu rendant ainsi le travail des médecins traitants complexe41. Ainsi, dans le contexte pathologique de la MP, le diagnostic clinique survient bien après le début de la dégénérescence neuronale 36,42,43. En ce qui a trait à son traitement, il existe deux grandes catégories : les approches pharmacologiques et les traitements chirurgicaux (tels que la SCP). Les approches pharmacologiques se classent principalement en trois catégories soient; la dopathérapie, les agonistes dopaminergiques et les inhibiteurs enzymatiques. Tous ces traitements ont pour but de rétablir la transmission dopaminergique striatale qui s’effectue, en condition normale, au niveau des ganglions de la base (voir section ci-bas,
Circuiterie des ganglions de la base)
La dopa-thérapie (lévodopa) permettra l’augmentation directe des niveaux de dopamine dans le cerveau44. C’est d’ailleurs le traitement pharmacologique de référence pour traiter la MP44-46. Pour leur part, les agonistes dopaminergiques (ex : apomorphine) iront activer les récepteurs dopaminergiques remplaçant ainsi l’action habituellement générée par la liaison de la dopamine à ceux-ci, bien 9 que leur action soit assez limitée44,45,47. Les inhibiteurs enzymatiques se divisent eux-mêmes en deux classes soient; les inhibiteurs de catéchol-O-méthyl-transférase (ex : entacapone) et les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase B (ex : rasagiline)44,45. Quant à eux, ces traitements pharmacologiques permettent l’inhibition des métabolismes de la dégradation de la dopamine48,49.
L’utilisation à long terme, de même que l’augmentation des doses quotidiennes, de ces différents traitements pharmacologiques peut provoquer l’apparition d’effets secondaires tels que nausées, vomissements, hallucinations et complications motrices dont les dyskinésies – des mouvements anormaux44,46. Les traitements actuels sont largement symptomatiques et aucun d’entre eux n’a, à ce jour, démontré d’effets significatifs sur l’évolution de la maladie, d’où l’émergence de plusieurs traitements expérimentaux, dont la transplantation cellulaire et la thérapie génique50
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Table des matières
Résumé
Abstract
Table des matières
Liste des tableaux
Liste des figures
Liste des abréviations
Remerciements
Avant-propos
Chapitre: Introduction
Qu’est-ce que la stimulation cérébrale profonde?
Pathologies traitées par la stimulation cérébrale profonde
Stimulation cérébrale profonde dans le contexte de la maladie de Parkinson
Maladie de Parkinson
Circuiterie des ganglions de la base
Fonctionnement de la stimulation cérébrale profonde
Mécanismes cellulaires
Effets secondaires
Modèles d’étude
Stimulation semi-chronique
Stimulation chronique
Problématique
Modèles existants pour l’étude de la SCP chez le petit animal
Objectifs du projet
Développement d’un micro-stimulateur
Étude des mécanismes d’action
Chapitre : Matériel et méthodes
Système de micro-stimulation
Électrodes
Micro-stimulateur
Câbles
Dispositif de batteries
Validation in vitro
Validation in vivo
Animaux utilisés
Approche chirurgicale
Statut général de santé des souris
Protocole de stimulation chronique
Mesures des paramètres électriques
Préparation des cerveaux
Chapitre : Résultats
Système de micro-stimulation
Électrodes
Micro-stimulateur
Dispositif de batteries
Validation in vitro
Validation in vivo
Approche chirurgicale
Statut général de santé des souris
Protocole de stimulation chronique
Mesure des paramètres électriques
Chapitre : Discussion
Développement du système de micro-stimulation
Micro-stimulateur
Dispositif de batteries
Validation in vitro
Validation in vivo
Développement de l’approche chirurgicale
Soins post-opératoires
Protocole de stimulation chronique
Mesure des paramètres électriques
Chapitre : Conclusions
Chapitre : Perspectives
Références
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