Développement du cancer du côlon

Développement du cancer du côlon

La Polypose Adénomateuse Familiale

Les formes sporadiques de cancer colorectal représentent environ 90% des cancers colorectaux. 70 à 80% d’entre elles présentent une mutation sur le gène Apc alors que la mutation des gènes MMR ne concerne que 15% des cas environ [42].La mutation sur le gène Apc conduit à une malformation de la protéine Apc : protéine plus courte, protéine mal organisée… et à son inactivation. Cette mutation peut subvenir de manière aléatoire chez n’importe quel individu ou bien faire partie du bagage génétique d’une même famille. C’est le cas des familles PAF (Polyposis Adenomatous Family ou Polypose Adénomateuse Familiale) due à une affection héréditaire causée par une mutation génétique de type autosomique dominante du gène Apc.Plus de 800 mutations délétères du gène Apc ont été identifiées [16]. La polypose adénomateuse colique familiale est caractérisée par le développement de très nombreux polypes dans la paroi du côlon et du rectum dès l’adolescence.

Facteurs prédisposant à l’apparition de lésions cancéreuses

La cancérogénèse des cellules du côlon et du rectum dépend donc de plusieurs facteurs. La génétique des populations est un des facteurs qui expliquent l’apparition de cancers colorectaux au sein de certaines familles.Cependant, ces familles représentent une minorité de la population chez laquelle les cancers colorectaux sont détectés. Il existe donc d’autres facteurs favorisant ou prédisposant à l’apparition de telles tumeurs.Premièrement, les cellules intestinales sont des cellules dont le taux de renouvellement cellulaire est important. Elles sont régulièrement détruites et cela impose la synthèse de nouvelles cellules. Cependant, lors de prolifération cellulaire rapide et intense, il n’est pas rare de voir apparaître des anomalies de l’ADN en quantité plus importante contrairement à ce que l’on pourrait observer chez des cellules à division lente comme les neurones. Les systèmes de régulation et de contrôle de l’intégrité génomique sont mis à rude épreuve, ce qui explique un taux de malformations augmenté.Deuxièmement, situées sur le trajet du chyle, les cellules intestinales sont soumises à un décapage important par le contenu luminal. C’est le cas, par exemple, de composés irritants tels que les acides biliaires ou les radicaux libres produits par le métabolisme de certains composés lors de la digestion. Ce processus endogène perturbe à son tour le renouvellement cellulaire et induit une hyperprolifération cellulaire.Enfin, dans cette même lumière intestinale, circulent des composés appelés mutagènes.Ces derniers sont des composés chimiques qui augmentent le nombre de mutations génétiques. Ilsseraient l’un des principaux facteurs de la cancérogénèse colorectale.Particulièrement, les amines hétérocycliques ainsi que les composés N-nitrosés seraient à l’origine de nombreuses mutations de l’ADN.

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PARTIE A : Etude Bibliographique
I.Côlon et Développement du cancer du côlon
1. Morphologie et renouvellement cellulaire de l’épithélium d’un côlon sain
a. Structure et rôle de l’ensemble côlon-rectum
b. Renouvellement cellulaire
2. Développement du cancer du côlon
a. Etapes de la cancérogénèse
b. Lésions cancéreuses
c. Influence du génome sur le cancer colorectal
d. Le gène Apc
e. Facteurs prédisposant à l’apparition de lésions cancéreuses
II.Cancérogénèse et Alimentation
1. L’influence de l’alimentation globale dans le risque d’apparition du cancer du côlon
2. Les recommandations du WCRF et de l’AICR
a. Les recommandations concernant l’alimentation globale
b. Les recommandations spécifiques au cancer colorectal
3. Consommation de viandes et cancer du côlon : Epidémiologie
4. Viande rouge et cancer du côlon: de nombreuses hypothèses
a. Les graisses
b. Les protéines
c. Les amines hétérocycliques et les hydrocarbures aromatiques polycycliques
d. Les composés N-nitrosés
e. Le fer héminique
5. Une hypothèse privilégiée : l’hème
a. Structure de l’hème
b. Alimentation et hème
c. Les effets directs de l’hème
d. Les effets indirects de l’hème
III.Prévention de la cancérogénèse hème-induite
1. L’impact de certaines molécules dans la prévention du cancer du côlon
2. L’inhibition des effets directs de l’hème par le Calcium
a. Effets protecteurs du calcium
b. Aliments riches en calcium
3. L’inhibition de la lipoperoxydation par les anti-oxydants
a. Qu’est ce qu’un antioxydant ?
b. Les rôles des antioxydants
c. Quelques exemples
4. L’inhibition de la formation de composés N-nitrosés
IV.Description des principaux modèles expérimentaux
1. Description des modèles rongeurs utilisés
a. Le modèle Rats chimio-induits
b. Le modèle Souris Min/apc
c. La combinaison des deux modèles
2. Description des lésions prénéoplasiques utilisées comme biomarqueurs
a. Les Foyers de Cryptes Aberrantes (Aberrant Crypt Foci)
b. Les Foyers de Cryptes Pauvres en Mucine (Mucin Depleted Foci) OBJECTIFS de cette étude
PARTIE B : Expérimentation
I.Le Projet SécuriViande
1. L’étude SécuriViande
a. Etude préalable
b. Etude actuelle
2. Matériel et méthodes
a. Expérimentation animale
b. Protocole nutritionnel et régimes expérimentaux
c. Données zootechniques et échantillons
d. Analyses statistiques
II.La Cancérogénèse hème-induite
1. Matériel et méthodes : Dosage d’un biomarqueur fécal : l’hème
a. Préparation des eaux fécales
b. Dosage de l’hème
2. Résultats du dosage de l’hème fécal
a. Chez les rats
b. Chez les souris
III.Effet des viandes sur les lésions (pré)cancéreuses des rongeurs
1. Matériel et méthodes : Comptage des lésions cancéreuses
a. Comptage des lésions précancéreuses chez les rats
b. Comptage des tumeurs chez les souris
2. Résultats du comptage des lésions précancéreuses
a. Chez les rats
b. Chez les souris
PARTIE C : Discussion
1. Un régime riche en hème apporté par de la viande rouge conduit-il à des eaux fécales riches en hème ?
2. Un régime riche en hème conduit-il à l’apparition de lésions (pré)cancéreuses des muqueuses colique et intestinale ?
3. Existe-t-il une relation entre concentration en hème des eaux fécales et apparition de lésions précancéreuses ? Quels sont les mécanismes mis en jeu ?
4. Des stratégies préventives de l’excès de cancer du côlon lié à la consommation de viande sont-elles envisageables ?
5. Ces stratégies de prévention sont-elles réellement possibles dans notre société ?
6. Nos modèles expérimentaux sont-ils adaptés ? En existe-t-il d’autres ?
REFERENCES