Soutenance mémoire
Développement des médicaments antiostéoporotiques
Les études de phase I
Les études de phase I doivent déterminer les paramètres pharmacocinétiques et principalement la diffusion du médicament dans l’os incluant la biodisponibilité et la tolérance générale du produit. Les études pharmacodynamiques sont possibles en utilisant les marqueurs biochimiques. La phase I doit fournir des indications sur la pertinence clinique potentielle des doses (1).
Les études de phase II
Le but des études de phase II est de déterminer la dose minimale efficace et le profil dose-réponse. Dans ce but, les études doivent être réalisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et randomisées en groupe parallèle. L’évaluation d’au moins trois doses est recommandée. Bien qu’il n’y ait pas de véritable critère de substitution pour le taux de fractures, la DMO est considérée comme étant un critère alternatif acceptable. La différence attendue concernant la DMO entre le placebo et les groupes traités doit être déterminée à l’avance dans le protocole et doit être pertinente sur le plan clinique. La durée de l’étude est de 24 mois (1).
Les études de phase III
Toutes les études doivent être réalisées en double aveugle, prospectives et randomisées contre placebo.Le critère principal, pour le calcul de l’effectif de l’essai clinique, est le nombre de patientes ayant une nouvelle fracture à un site donné et non pas le taux de fracture ou les index de fracture incluant l’aggravation des fractures préexistantes. Les critères secondaires sont les mesures de la DMO à la hanche ou au rachis, le nombre de patientes ayant une fracture à d’autres sites, les marqueurs biochimiques et les évaluations de la qualité de vie. Il n’existe aucune obligation actuellement, mais une supplémentation vitamino-calcique est prescrite dans les deux groupes, afin de ne pas laisser un groupe de patientes sous placebo seul, alors que des thérapies existantes ont prouvé leur efficacité.Bien que la population qui doit être traitée est caractérisée par une fracture déjà existante ou un T-score de DMO inférieure à -2.5 SD, la population de l’étude peut inclure des patientes avec un T-score inférieur à -2 SD puisque les études épidémiologiques sont en faveur, pour ce niveau de DMO, d’un risque de fracture significativement élevé.Les patientes avec ou sans fracture prévalente doivent être évaluées dans des essais séparés. Une stratification doit être pratiquée selon la présence ou non de fracture si les deux populations coexistent dans la même étude. La durée des études doit être de trois ans au minimum.Des radiographies vertébrales doivent être réalisées au moins une fois par an, lorsqu’il y a une raison clinique de pratiquer celles-ci ou quand le traitement est stoppé pour diverses raisons.Pour l’inclusion, la définition des fractures vertébrales prévalentes pourrait être une diminution d’au moins 30% de la hauteur vertébrale. Dans le suivi, la définition des fractures incidentes pourrait être une diminution d’au moins 20% de la hauteur vertébrale prenant en compte la précision de la lecture des radiographies, -20% permettant, dans les fractures incidentes, de distinguer la normalité de la fracture vertébrale. La définition doit être déterminée dans le protocole et les radiographies lues en aveugle par un investigateur, de façon centralisée. Les radiographies doivent être disponibles pour une possible nouvelle lecture par un expert indépendant.L’analyse en intention de traiter (ITT) est la méthode principale d’évaluation, l’analyse des patientes ayant terminé l’étude et les analyses actuarielles de survie, type Kaplan Meier4, pouvant fournir d’utiles informations en critère secondaire.Une alternative acceptable aux essais contre placebo peut être un essai en double aveugle contre un produit de référence. Si une supplémentation calcique est prescrite, elle doit être administrée aux deux groupes. Les patientes incluses dans ces études doivent être ménopausées depuis au moins 5 ans, que la ménopause soit naturelle ou chirurgicale. La sélection de patientes dites à risque, c’est-à-dire entre –1 et –2.5 SD en T-score, peut augmenter la puissance de l’essai. Avant le début de l’essai, le calcul du nombre de sujets à inclure dépend de la variation prévue en DMO, de la variabilité des résultats en fonction de l’hétérogénéité des patientes et de la précision de la mesure. Cependant la durée de l’étude est également importante à prendre en compte. Cette durée doit être déterminée : elle est d’au moins deux ans.
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Médecine Vétérinaire |
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Table des matières
INTRODUCTION
I. Le développement d’un produit éthique remboursable
I.1 Les essais précliniques : les essais chez l’animal
I.2 Les essais cliniques : les essais chez l’homme
I.2.1 Les essais de phase I
I.2.2 Les essais de phase II
I.2.3 Les essais de phase III
I.3 Du code de Nuremberg à la loi Huriet
I.4 L’Agence Européenne du Médicament (EMEA)
I.5 La Commission de Transparence et le Comité Economique du Médicament : procédures propres à la France
I.6 Les essais de phase IV
I.7 La procédure allégée des génériques
I.8 L’AMM bis
II. Application au cas du développement des médicaments antiostéoporotiques
II.1 Définition de l’ostéoporose
II.2 Qualité osseuse et résistance osseuse
II.2.1 L’évaluation de la qualité osseuse
II.2.2 L’évaluation de la résistance osseuse
II.3 Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
II.3.1 Les études précliniques
II.3.2 Les études de phase I
II.3.3 Les études de phase II
II.3.4 Les études de phase III
II.4 Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique
III. Evaluation de l’information des prescripteurs par les laboratoires pharmaceutiques : l’exemple de l’ostéoporose.
III.1 Modalités d’utilisation des résultats précliniques par les laboratoires pharmaceutiques dans l’information aux médecins
III.1.1 Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
III.1.2 Les publications princeps
III.1.3 Les outils promotionnels
III.1.4 Les pages presse
III.1.5 Les congrès
III.2 Evaluation de l’utilisation effective des résultats précliniques en visite médicale et dans les congrès : résultats d’une enquête auprès de rhumatologues
III.2.1 Le laboratoire Servier
III.2.2 Objectifs et méthodologie de l’enquête
III.2.3 Résultats et conclusions
CONCLUSION
ANNEXE I : Les principaux paramètres microarchitecturaux permettant d’évaluer la qualité osseuse
ANNEXE II : Questionnaire
BIBLIOGRAPHIE
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