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Le système immunitaire
Généralités
L’immunité se définit comme l’ensemble des mécanismes biologiques permettant de discriminer le Soi comprenant les constituants de l’organisme, du Non Soi comprenant les corps étrangers (bactéries, virus, champignons) et du Soi altéré (cellules tumorales). L’effecteur de l’immunité dans sa globalité est le système immunitaire. Il a pour fonction la défense de l’organisme contre les infections bactériennes, virales, fongiques, parasitaires ou encore les tumeurs. Il possède la capacité d’éliminer un grand nombre de pathogènes en reconnaissant un organisme comme étranger et de produire une réponse visant à sa neutralisation. La présence d’un pathogène dans l’organisme va déclencher une réponse immunitaire pouvant être innée (non spécifique) ou acquise (adaptative).
➤ L’immunité innée
L’immunité innée est la première ligne de défense contre les infections et regroupe les barrières épithéliales avec production de peptides antibiotiques, des phagocytes comme les neutrophiles, les macrophages ou encore les cellules dendritiques. On retrouve également les lymphocytes à diversité limitée comme les cellules Natural Killer (cellules NK) et les cellules T Natural Killer (TNK). Les médiateurs de l’immunité innée ne reconnaissent pas un type de pathogènes en particulier mais un ensemble de caractéristiques partagées par des groupes de bactéries ou de virus appelées les Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) dans lesquelles on regroupe le lipopolysaccharide (LPS), le peptidoglycane ou encore l’acide ribonucléique double brin. Ces PAMPs sont reconnus par les Toll-like Receptors (TLR). Les tissus endommagés ou les cellules mortes quant à eux sont reconnus par le biais des Damaged Associated Molecular Patterns (DAMPs). L’immunité innée permet donc l’induction de l’inflammation aboutissant à la neutralisation des microbes, des cellules endommagées, l’inhibition de la réplication virale mais aussi la stimulation de l’immunité adaptative. Cependant l’immunité innée ne permet pas de générer une mémoire immunologique.
➤ L’immunité adaptative
La seconde ligne de défense est l’immunité adaptative. Elle intervient dans un deuxième temps, et est dépendante de l’immunité innée. Elle permet d’éliminer les pathogènes ayant échappé à l’immunité innée ou persistants après celle-ci. Une des caractéristiques de cette réponse est la présence de cellules mémoires, permettant une réponse plus rapide et amplifiée en cas de deuxième exposition à des pathogènes identiques ou apparentés. L’immunité adaptative est caractérisée par des cellules immunitaires spécifiques que sont les lymphocytes T et les lymphocytes B (effecteurs cellulaires) ainsi que par des molécules appelées anticorps (effecteurs moléculaires) produits par les lymphocytes B. Les lymphocytes T et B dérivent tous deux de cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse et se développent dans les organes lymphoïdes centraux (ou primaires) et migrent dans les organes lymphoïdes périphériques (ou secondaires). Malgré leur séparation franche au niveau du langage, l’immunité innée et l’immunité adaptative sont étroitement liées. En effet, l’immunité adaptative requiert le concours de l’immunité innée par la présentation des antigènes par les Cellules Présentatrices d’Antigènes (CPAg) par exemple.
Le système immunitaire est composé de cellules spécifiques regroupées dans des organes lymphoïdes comme les ganglions, la rate, la moelle, le thymus ou les tissus lymphoïdes rattachés aux muqueuses. La génération de ces cellules appelée hématopoïèse s’effectue, dès de la naissance, dans la moelle osseuse, les cellules immunitaires y naissent avant de subir leur maturation pour être effectrices. Le transit des cellules immunitaires de la moelle osseuse vers les organes lymphoïdes s’effectue grâce à l’appareil circulatoire comprenant le réseau lymphatique et le réseau sanguin ; il permet également la circulation des cellules immunitaires entre les différents organes.
Les organes lymphoïdes
Les organes lymphoïdes centraux
Les organes lymphoïdes centraux regroupent le thymus et la moelle osseuse. Les cellules souches hématopoïétiques sont à l’origine de la lignée myéloïde et de la lignée lymphoïde regroupant les cellules sanguines (globules rouges) et les plaquettes mais également les cellules immunitaires composées des lymphocytes, des cellules NK, des monocytes ou des polynucléaires. La moelle osseuse assure ainsi la différenciation des cellules sanguines et immunitaires ainsi que la maturation des lymphocytes B. La maturation des lymphocytes T est quant à elle assurée par le thymus.
Le Thymus
Le thymus est un organe situé au niveau de la partie supérieure du thorax, à la base du cou. C’est un organe plat reposant sur le cœur, composé de différents compartiments, le cortex et la médulla. Le cortex, compartiment externe contient les thymocytes immatures alors que la médulla, compartiment interne contient peu de thymocytes . On trouve également dans le thymus des cellules épithéliales, des cellules dendritiques interdigitées et des macrophages. Elles sont nécessaires à l’architecture et permettent la différenciation et la maturation des thymocytes. Le thymus a pour fonction la génération de lymphocytes T à partir de thymocytes en effectuant une sélection positive et une sélection négative. Les lymphocytes de faible affinité pour le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) ou autoréactifs sont éliminés. Après ces deux étapes de sélection, on estime que 95% des thymocytes seront éliminés, 5% pourront rejoindre les organes lymphoïdes secondaires.
La moelle osseuse
La moelle osseuse est le siège de production des cellules immunitaires mais également le siège de maturation des lymphocytes B. Les lymphocytes prolifèrent dans la moelle osseuse et subissent une étape de sélection négative. Les cellules autoréactives, possédant des immunoglobulines de surface reconnaissant des antigènes du Soi, sont éliminées.
Les organes lymphoïdes périphériques
Les organes lymphoïdes périphériques comprennent la rate, les ganglions lymphatiques et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses.
Les ganglions lymphatiques
Les ganglions sont des sites où les réponses immunitaires se mettent en place. Le ganglion est composé de différents compartiments que sont le cortex, le paracortex et la medulla . Les lymphocytes B sont localisés au sein du cortex dans des centres germinatifs, les lymphocytes T au niveau du paracortex. La médulla contient essentiellement des plasmocytes sécrèteurs d’anticorps. Les antigènes présents dans l’organisme sont apportés par la lymphe grâce aux vaisseaux lymphatiques afférents et vont rencontrer des cellules dendritiques et des macrophages ; les lymphocytes présents vont alors reconnaître l’antigène et engager une réponse immunitaire avec une prolifération des cellules et la production de cytokines. Les ganglions sont le lieu de reconnaissance des antigènes provenant des tissus environnants.
La rate
La rate est située dans l’abdomen, à gauche. C’est un organe jouant un rôle majeur dans le développement des réponses immunitaires contre des antigènes provenant de la circulation sanguine. Le sang est amené par l’artère splénique. La rate est entourée d’une capsule et possède deux compartiments, la pulpe rouge et la pulpe blanche séparées par la zone marginale diffuse. La pulpe rouge contient des sinus vasculaires où séjournent les macrophages et les globules rouges ; les érythrocytes sont détruits au niveau de la pulpe rouge. La pulpe blanche contient quant à elle les lymphocytes T alors que la zone marginale est peuplée de lymphocytes B et de macrophages .
Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses
Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses bordent les différents sites potentiels d’entrée de pathogènes. On les retrouve au niveau de l’épithélium respiratoire, digestif et urogénital. Cela peut être des groupes de cellules lymphoïdes peu organisées à très organisées comme les plaques de Peyer. Au niveau de l’intestin, par exemple, la couche externe de l’épithélium contient des lymphocytes dits intraépithéliaux, majoritairement des lymphocytes T. La couche située en dessous de l’épithélium, la lamina propria, contient des lymphocytes B, des plasmocytes ainsi que des lymphocytes T. La sous-muqueuse contient les plaques de Peyer constituées de follicules lymphoïdes donnant naissance à des centres germinatifs. Le transport des antigènes à travers la muqueuse s’effectue grâce aux cellules M. Les antigènes peuvent activer les cellules présentes qui produiront alors les immunoglobulines de classe A (IgA sécrétoires), présentes en grand nombre au niveau des muqueuses .
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Table des matières
Introduction
1. Le système immunitaire
1.1. Généralités
1.2. Les organes lymphoïdes
1.2.1. Les organes lymphoïdes centraux
1.2.1.1 Le Thymus
1.2.1.2 La moelle osseuse
1.2.2. Les organes lymphoïdes périphériques
1.2.2.1 Les ganglions lymphatiques
1.2.2.2 La rate
1.2.2.3 Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses
1.3. Les effecteurs cellulaires
1.3.1. Généralités
1.3.2. Les cellules présentatrices d’antigènes
1.3.3. Les cellules Natural Killer (cellules NK)
1.3.4. Les cellules granulocytaires
1.3.5. Le lymphocyte T
1.3.6. Le lymphocyte B
1.4. Les effecteurs moléculaires
1.4.1. Les immunoglobulines (ou anticorps)
1.4.2. Les cytokines
2. Les cytokines dans l’immunité
2.1. Description des cytokines
2.2. Les différents types de cytokines et leur rôle
2.2.1. Les interférons
2.2.2. Les interleukines
2.2.3. Les chimiokines
2.2.4. Le TNFα
2.3. Les récepteurs de cytokines
2.4. Le réseau de cytokines
2.5. Les cytokines dans la réponse immunitaire
3. Le TNFα : cytokine centrale de l’immunité
3.1. Historique
3.2. Génétique
3.3. La cytokine et ses récepteurs
3.4. Cellules productrices et cellules cibles
3.5. Voies de signalisation
3.6. Implication dans les maladies inflammatoires chroniques
4. Les maladies inflammatoires chroniques
4.1. Historique
4.2. Pathogenèse des maladies inflammatoires chroniques
4.2.1. Hypothèses mécanistiques
4.2.1.1 Rupture de tolérance
4.2.1.2 Cas des antigènes séquestrés et cryptiques
4.2.1.3 Mimétisme moléculaire
4.2.1.4 Expression inappropriée du CMH
4.2.1.5 Activation polyclonale des lymphocytes B
4.2.2. Causes possibles
4.3. Exemples de maladies autoimmunes
4.3.1. La polyarthrite rhumatoïde
4.3.1.1 Description de la pathologie
4.3.1.2 Mécanismes et rôle des cytokines
4.3.1.3 Traitement conventionnels
4.3.2. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
4.3.2.1 Description de la pathologie
4.3.2.2 Mécanismes et rôle des cytokines
4.3.2.3 Traitements conventionnels
4.3.3. Psoriasis
4.3.3.1 Description de la maladie
4.3.3.2 Mécanismes et rôles des cytokines
4.3.3.3 Traitements conventionnels
4.4. Traitements anti-cytokines commercialisés dans les maladies inflammatoires chroniques
4.4.1. Les anticorps monoclonaux anti-cytokines
4.4.1.1 Les anti-TNFα
4.4.1.2 Les anti-IL-23
4.4.1.3 Les anti-IL-1
4.4.1.4 Les anti-IL-6
4.4.2. Les petites molécules anti-cytokines
4.5. Les inhibiteurs de cytokines en développement
4.5.1. Les anticorps
4.5.1.1 Les anti-TNFα
4.5.1.2 Les anti-IL-23
4.5.1.3 Les anti-IL-6
4.5.1.4 Les anti-IL-1
4.5.2. Les petites molécules
4.5.2.1 Petites molécules spécifiques de kinases
4.5.2.2 Les petites molécules spécifiques de cytokines
4.5.2.3 Petites molécules spécifiques de la production de TNFα
4.5.2.4 Petites molécules ciblant directement le TNFα
4.5.3. Les vaccins anti-cytokines
4.5.3.1 Vaccins cytokine entière
4.5.3.2 Les vaccins à ADN
4.5.3.3 Les immunisations à base de peptides de cytokines
5. Mon laboratoire d’accueil
5.1. Description de mon laboratoire d’accueil
5.2. Rappels sur le drug design
6. Objectifs de ma thèse
6.1.1. Approche vaccinale de l’inhibition du TNFα
6.1.2. Approche petites molécules de l’inhibition du TNFα
Conclusion
