Soutenance mémoire
L’Imagerie par Résonance Magnétique
Une technique d’imagerie performante
L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une analyse spectroscopique qui repose surle principe de la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN), appliqué à l’étude des molécules d’eau dans les organismes vivants. Le concept de la RMN a vu le jour à la fin de la seconde guerre mondiale grâce aux travaux de deux groupes américains indépendants, celui de Felix Bloch à l’Université de Stanford en Californie et celui d’Edward M. Purcell à l’Université d’Harvard à Boston dans le Massachusetts.[1] Cette découverte majeure a été rapidement récompensée par un prix Nobel de physique en 1952. C’est en 1973, que le champ d’application de la RMN s’ouvre grâce aux travaux de Lauterbur[2] de l’Université de Stony Brook à New-York et Mansfield[3] de l’Université de Nottingham en Angleterre. Ils ont montré, pour la première fois, que la RMN pouvait générer des images, non plus à une dimension, mais à deux, voire trois dimensions.[4] Par la suite, dans les années 1977-1978, Damadian et ses collaborateurs ont construit le premier scanner IRM et effectué le premier scan d’un corps humain (Figure 1). En démontrant la possibilité de différencier des tumeurs malignes de tissus sains, Damadian a grandement participé à faire de l’IRM un outil de choix pour le diagnostic clinique.[5] Depuis, les appareils IRM ont connu de nombreuses améliorations et la technique est devenue l’un des outils le plus performant, autant dans le diagnostic clinique que dans la recherche biomédicale. Celle-ci permet, maintenant, d’accéder à des informations anatomiques et fonctionnelles avec une des plus hautes résolutions spatiales, de l’ordre du millimètre en clinique et du micromètre en recherche.
L’Imagerie par Résonance Magnétique fait partie des quatre principales techniques d’imagerie employées pour l’Homme . Leurs principes sont différents et permettent, de ce fait, d’accéder à des informations complémentaires. En effet, une image générée par Tomographie par Emission de Positons (TEP) permet, grâce à des sondes spécifiques, de suivre des activités métaboliques bien précises, tandis que le scanner va se focaliser davantage sur les tissus durs tel que les os, contrairement à l’IRM qui s’intéresse plus aux tissus mous. Les ultrasons vont, quant à eux, être très appréciés pour les échographies car, ils représentent un examen sans stress, pouvant être répété plusieurs fois sans risque et surtout peu cher. Il est possible d’utiliser des plateformes multimodales, basées sur le couplage entre plusieurs techniques (ex : TEP-scan, TEP-IRM, etc.), permettant d’apporter un maximum d’informations en diminuant le temps et le coût des analyses.
L’IRM est, néanmoins, d’autant plus appréciée qu’elle est considérée comme non-invasive de par l’utilisation d’un champ magnétique, reconnu comme n’ayant pas d’impact sur la santé, contrairement aux rayonnements ionisants tels que les rayons X utilisés pour les scanners. Les inconvénients majeurs de l’IRM concernent le temps d’examen long, contraignant pour le patient, pouvant dépasser les trente minutes, ainsi que le coût.
Le principe de la Résonance Magnétique Nucléaire
La RMN est une technique spectroscopique qui permet d’étudier tous les noyaux possédant un nombre quantique de spin I, non nul, leurs conférant ainsi des propriétés magnétiques, dont les plus courants sont les 1H, 13C, 15N, 19F et 31P. Pour le proton, au même titre que pour tous les noyaux de spin I = ½, la mécanique quantique démontre qu’il ne pourra exister que deux sous-états de spin.
L’application à l’Imagerie par Résonance Magnétique
Par corrélation avec la RMN, le terme « magnétique », présent aussi dans IRM, fait référence au champ magnétique B0 utilisé pour dégénérer les niveaux d’énergie tandis que « résonance » fait allusion à l’onde de radiofréquence qui entre en résonance avec la fréquence de Larmor des spins des protons étudiés.
La relation entre la RMN et l’IRM
L’IRM permet d’accéder, non plus à un simple spectre, mais à des images di- ou tridimensionnelles, grâce à une localisation des spins dans les trois dimensions de l’espace en utilisant des gradients de champ magnétique linéaire. Ces gradients génèrent des encodages particuliers, ainsi, les données brutes rassemblées après relaxation des protons ne seront plus dans un espace temporel (FID) comme en RMN mais dans un espace dit de Fourier, appelé kspace . Une double transformée de Fourier inverse donnera l’image finale en 2D.
Le contraste des images IRM
Le contraste des images est dû aux différences de temps de relaxation T1 ou T2 ou bien de la densité de proton ρ entre les différents tissus. De multiples séquences d’impulsion d’onde de radiofréquence ont été mises en place dont les plus courantes sont les séquences d’écho de spin, d’écho de gradient et d’inversion-reconversion. Chacune possède des paramètres intrinsèques pouvant être modulés dans le but de modifier la sensibilité de l’expérience et ainsi obtenir des images pondérées en T1, T2 ou ρ .
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Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
CHAPITRE I : L’IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE
I. Introduction – Une technique d’imagerie performante
Le principe de la Résonance Magnétique Nucléaire
L’application à l’Imagerie par Résonance Magnétique
La relation entre la RMN et l’IRM
Le contraste des images IRM
II. Les agents de contraste utilisés en IRM
Les agents T1
La toxicité
La relaxivité
Les agents T2
Les agents CEST
Les agents hyperpolarisés
Les agents fluorés
Résumé
III. L’imagerie moléculaire
Les sondes sensibles aux enzymes
Basées sur des agents T1
Basées sur des agents paraCEST
Les sondes sensibles aux cations
Les sondes sensibles au pH
Basées sur des agents T1
Basées sur des agents paraCEST
IV. Les défis à venir
V. Bibliographie
CHAPITRE II : LES CYCLODEXTRINES (CDS)
I. Des structures à fort potentiel
II. Les caractéristiques physico-chimiques
La réactivité
Domaines d’intérêts
III. Les agents de contraste pour l’IRM à base de cyclodextrine
Les ACs développés à base de CDs – Complexes hôte-invité
Les ACs développés à base de CDs – Liaisons covalentes
Plateforme pour chélates de Gd(III) connus
Plateforme pour la conception de nouveaux chélates de Gd(III)
Contexte et objectifs de ce projet de thèse
IV. La chimie des cyclodextrines Modification de la face I des cyclodextrines
Les agents pontants
La di-substitution de la face I
La tri-substitution de la face I
La tétra-substitution de la face I
Conclusion
Les agents encombrants
La déprotection sélective
Conclusion
V. Bibliographie
CONCLUSION GENERALE
