Soutenance mémoire
Principe général
L’alkylation de cétones est une méthode efficace pour créer des liaisons carbone-carbone (CC). Elle a été décrite de nombreuses fois et reste un thème majeur des recherches actuelles. De manière générale, la cétone est déprotonée pour créer un énolate qui va ensuite réagir avec un électrophile comme un halogénure d’alkyle. Cette réaction implique en général des réactifs en quantités stœchiométriques ainsi que l’emploi de bases fortes. De plus, le manque de sélectivité ainsi que la formation associée de sous-produits (sels d’halogénures par exemple) qui peuvent être difficiles à éliminer, font que de nouvelles méthodes ont été développées. Ces méthodes s’appuient notamment sur la catalyse homogène et sur l’emploi de complexes organométalliques. La fonctionnalisation C-H est une stratégie très étudiée. Une des stratégies également décrite dans ces catalyses est le transfert d’hydrogène. En effet, à l’aide d’un complexe métallique, il est possible de déshydrogéner un alcool en fonction carbonyle et générer un complexe de type [M H2]. Après une réaction d’aldolisation-crotonisation en milieu basique, la cétone α,β-insaturée formée peut ensuite être réduite grâce au complexe [M-H2] libérant une cétone alkylée. Ainsi le seul sous-produit formé est l’eau issue de la condensation aldolique .
Mono-alkylation de cétones par catalyse avec des complexes de métaux nobles
Développement avec des complexes de ruthénium
Les premiers exemples d’alkylation de cétones impliquant l’auto-transfert d’hydrogène ont été développés au début des années 2000. Cette stratégie a été mise en place dans un premier temps avec des métaux nobles. Ainsi, l’équipe de Cho a décrit la première alkylation de cétones en utilisant des alcools primaires à l’aide d’un complexe de ruthénium . La réaction a lieu en milieu basique dans le dioxane à 80 °C. Le 1-dodécène, utilisé comme additif, sert d’accepteur d’hydrogène et permet d’augmenter le rendement en minimisant la formation d’alcool à partir de la réduction de la cétone alkylée. La méthode développée par Cho est générale car elle s’applique aussi bien sur des cétones aromatiques qu’aliphatiques. De plus, la réaction donne également de bons rendements avec des alcools aliphatiques.
Quelques années plus tard, l’équipe de Yus a développé une méthodologie similaire . La méthodologie peut s’appliquer sur des cétones déjà substituées en position α mais les cétones aliphatiques ne sont pas tolérées.
De plus, l’utilisation de 2-amino alcool benzyliques permet la synthèse de quinoléines substituées en position 2 et 3 . Ayant montré que la réaction fonctionnait avec des groupements R2 plus volumineux que l’hydrogène (Me, Et), les auteurs ont proposé que la formation de l’imine devait être la première étape car l’étape d’alkylation était moins favorable. Une fois l’imine formée, l’étape d’alkylation est alors favorisée car elle permet la formation du cycle à 6 chainons et donc l’obtention de quinoléines. Ainsi cette méthode est une alternative aux réactions habituellement utilisées dans la synthèse de quinoléines comme les réactions de Skraup et Friedländer.
En engageant 2 équivalents d’alcools dans les mêmes conditions et en rajoutant 2 mol % de PPh3, le produit réduit résultant de l’alkylation de la cétone est obtenu . En d’autres termes, le premier équivalent d’alcool permet la formation de l’énone conjuguée et à réduire la double liaison C=C, et le deuxième équivalent d’alcool sert ensuite de source d’hydrure pour l’étape de réduction de la fonction cétone.
Mono-alkylation de cétones avec des complexes d’iridium
Le premier exemple d’alkylation de cétones par un complexe d’iridium a été proposé en 2004 par Ishii , en présence de [Ir(COD)Cl]2 et de la triphénylphosphine comme ligand et d’une quantité catalytique de base (10 mol % KOH). Comme la méthode développée par Cho , les cétones aliphatiques et aromatiques ainsi que les alcools aliphatiques et aromatiques peuvent être engagés dans cette réaction d’alkylation . Comme avec la majorité des complexes de ruthénium, aucune réduction de la cétone n’est observée.
En reprenant ce système catalytique, Rueping a décrit en 2012 la synthèse de tétrahydrofuranes 2,5 disubstitués en 3 étapes . La première étape fait réagir des cétones aromatiques avec le solcétal pour former la cétone alkyléecorrespondante. L’alcool est obtenu par réduction avec le borohydrure de sodium. Le chlorure de fer (III) permet alors la déprotection de l’acétal et la cyclisation pour conduire à un tétrahydrofurane 2,5 disubstitué. Le produit trans est toujours majoritaire par rapport au produit cis.
En 2012, l’équipe de Zhao a proposé une méthode similaire à celle d’Ishii en utilisant cette foisci le complexe [Cp*IrCl2]2. Une différence notable est observée entre ces deux systèmes catalytiques. Les cétones aliphatiques sont peu tolérées et un seul exemple est obtenu avec un rendement de 26 %. Le mécanisme suivant a été proposé . L’alcoolate, formé à partir de l’alcool et la base, se coordinerait au centre métallique pour générer l’intermédiaire I. Celui-ci serait alors déshydrogéné pour former l’aldéhyde II et le complexe métal hydrure III. En milieu basique, la condensation entre l’énolate IV et l’aldéhyde II permet d’obtenir la chalcone V. Celle-ci serait alors réduite par le complexe métal hydrure III via l’énolate VI qui après protonation libérerait la cétone alkylée VII.
Le même pré-catalyseur a été repris par l’équipe de Sridharan lors d’une étude sur l’alkylation des 2-aminoacétophénones. Des conditions réactionnelles ont ainsi été développées pour obtenir sélectivement le produit de C-alkylation ou de N-alkylation . Cette sélectivité est liée principalement à la nature de la base. De plus, le produit de N-alkylation est favorisé à plus haute température (140 °C au lieu de 110 °C).
En 2015 une méthodologie d’alkylation de cétones α-substituées a été développée dans le groupe de Donohoe, en utilisant le dimère [Ir(COD)Cl]2. Il a été montré que ces conditions réactionnelles ne pouvaient pas s’appliquer à des cétones aromatiques car l’encombrement était trop important et favorisait alors la réaction de rétro-aldol plutôt que la réaction d’élimination .
Néanmoins, leurs conditions étaient compatibles avec les cétones aromatiques ortho substituées telle que la 1-(2,3,4,5,6-pentaméthylphényl)éthan-1-one. En effet grâce à la substitution en ortho, le noyau aromatique de type pentaméthylphényl et la cétone ne sont plus dans le même plan mais orthogonaux pour diminuer les interactions stériques. Des structures RX de certains composés ont pu être obtenues et ont ainsi confirmé que le groupement pentaméthylphényl est orthogonal à la fonction cétone. Ils ne sont donc pas conjugués. L’ortho disubstitution permet aussi d’éviter la réduction de la fonction cétone car celle-ci est trop encombrée. La position relative de la cétone et du noyau aromatique minimise l’encombrement stérique pour l’étape d’alkylation et favorise alors la réaction d’élimination plutôt que la réaction rétro-aldol. Ayant pour objectif de fonctionnaliser leurs produits après une réaction de transfert d’hydrogène, leur étude s’est principalement focalisée sur des 1-(2,3,4,5,6- pentaméthylphényl)éthan-1-ones et cyclopropylcétones α-substituées. Les conditions réactionnelles suivantes ont été mises au point (Schéma 1.18) en employant la diphénylphosphinobenzène (DPPBz) comme ligand avec deux équivalents de base (KOH) à 85 °C. L’inconvénient principal de cette méthode est qu’elle nécessite l’emploi de 10 équivalents d’alcool.
Donohoe et son équipe ont montré que le groupement pentaméthylphényl pouvait être substitué en présence de brome via une réaction de rétro Friedel-Craft . Cette réaction génère alors un bromure d’acyle sur lequel différents nucléophiles peuvent être additionnés . Des conditions ont également été mises au point pour l’ouverture des cyclopropylcétones alkylées en présence d’acide bromohydrique ou par addition d’organolithiens . Cette approche originale ouvre un accès à des substrats peu ou pas étudiés dans les réactions d’alkylations par transfert d’hydrogène.
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Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
CHAPITRE I : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE : SYNTHESE DE CETONES α-ALKYLEES PAR REACTION D’AUTO-TRANSFERT D’HYDROGENE A L’AIDE D’ALCOOLS PRIMAIRES
I. Principe général
II. Mono-alkylation de cétones par catalyse avec des complexes de métaux nobles
1. Développement avec des complexes de ruthénium
2. Mono-alkylation de cétones avec des complexes d’iridium
3. Mono-alkylation de cétones avec des complexes de rhodium
4. Mono-alkylation de cétones par catalyse hétérogène au palladium
III. Mono-alkylation de cétones par catalyse avec des complexes de métaux abondants
1. Mono-alkylation de cétones avec des complexes de manganèse
2. Mono alkylation de cétones avec des complexes de cobalt
3. Mono alkylation de cétones avec des complexes de nickel
IV. Synthèse de cétones alkylées via β-alkylation d’alcool secondaires par des alcools primaires
1. Principe de la réaction
2. Développement de la méthodologie à l’aide de métaux nobles
3. β-alkylation d’alcools secondaires catalysée par des métaux abondants
V. Synthèse de complexes de fer bifonctionnels à ligand cyclopentadiènone et application pour l’alkylation de cétones
1. Premiers exemples : complexe de Reppe et complexe de Knölker
2. Alkylation de cétones par des complexes de fer bifonctionnels
3. Autres exemples catalysés par des complexes de fer
CHAPITRE II : MONO-ALKYLATION EN α de CETONES PAR DES ALCOOLS SECONDAIRES : SYNTHESE DE COMPOSES β-DISUBSTITUES
I. Présentation de la réaction
II. Etat de l’art
1. Dimérisation d’alcools secondaires
2. Premier exemple d’alkylation croisée par catalyse à l’iridium
3. Développement de la réaction par catalyse aux métaux abondants
4. Cas particulier : Couplage croisé sélectif de deux alcools secondaires
III. Alkylation de cétones par des alcools secondaires catalysée par un complexe bifonctionnel de fer
1. Optimisation de la réaction d’alkylation
2. Exemplification de la réaction
3. Etude mécanistique
4. Conclusion
IV. Partie expérimentale
1. General considerations
2. Synthesis of iron complexes
3. General procedure for the alkylation of ketones with secondary alcohols
4. Functionalization of β-disubstituted carbonyl compounds
5. Deuterium labeling
6. Crystallographic Data of Compound 47
CHAPITRE III: DOUBLE ALKYLATION DE CETONES PAR TRANSFERT D’HYDROGENE : METHYLATION, REACTIONS TANDEM ET SYNTHESE DE CYCLOALCANES
Partie 1. Méthylation de cétones et application pour les réactions tandem à trois composants
I. Utilisation du méthanol pour l’α-méthylation de cétones
1. Introduction et étude bibliographique
2. Méthylation de cétones catalysée par le complexe Fe1
II. Double alkylation croisée de cétones
1. Principe de la réaction
2. Double alkylation séquentielle
3. Double alkylation tandem : Réaction à trois composants
III. Alkylation de cétones : Réaction tandem catalysée par Fe1
1. Optimisation de la réaction
2. Exemplification de la réaction
3. Etude mécanistique
4. Conclusion
IV. Partie expérimentale
1. General considerations
2. General procedure for the alkylation of ketones (three component reactions)
3. Deuterium Labeling
Partie 2. Synthèse de cycloalcanes en α de cétones par réaction de transfert d’hydrogène
I. Synthèse usuelle des cycloalcanes
II. Synthèse de cycloalcanes par double alkylation de cétones à l’aide de diols
1. Principe de la réaction
2. Etude bibliographique
III. Alkylation de cétones: Synthèse de cycloalcanes catalysée par Fe1
1. Optimisation de la réaction
2. Exemplification de la réaction
3. Etude mécanistique
4. Conclusion
IV. Partie expérimentale
1. General Considerations
2. General Procedures for the synthesis of starting diols
3. General procedure for the alkylation of ketones with diols
4. Deuterium Labeling
5. Crystallographic Data of Compound 106
CONCLUSION GENERALE
