Déterminer la biodisponibilité par voie orale

Les différentes barrières à l’absorption lors de l’administration par voie orale

La première barrière à passer pour un médicament administré par voie orale est la cavité buccale dont le pH est d’environ 7,4 (neutre) et qui contient des amylases salivaires. Lors de son passage dans l’estomac, le médicament est soumis à un environnement très acide (le pH se situe entre 1 et 2) dans lequel se produit une dégradation enzymatique. L’absorption y est faible [4][5]. Le chyme est transporté au niveau de l’intestin grêle qui comporte trois zones d’absorption dont les villosités sont plus ou moins développées. Diverses sécrétions (pancréatique, biliaire) interagissent avec les sécrétions intestinales et permettent de diminuer le pH qui se situe entre 5 et 8. C’est à ce niveau que se passe la majorité de l’absorption des médicaments après avoir été dégradés par différentes enzymes (lipase, amylase, protéase). Le mucus intestinal représente une deuxième barrière à l’absorption. C’est un hydrogel viscoélastique composé de polysaccharides ramifiés et de protéines chargées négativement (les mucines). Il tapisse la partie apicale des cellules intestinales. Ses pores sont de l’ordre de quelques centaines de nanomètre, ce qui signifie que la taille des molécules est un facteur limitant leur passage. Les molécules hydrophobes, tout comme celles chargées positivement, peuvent interagir avec le mucus via respectivement des liaisons hydrophobes et électrostatiques.

Cela peut entraver la diffusion de telles molécules au travers du mucus, ce qui n’est pas le cas des petites molécules hydrophiles. La paroi intestinale est constituée de cellules caliciformes, entérocytes et de cellules M. Les cellules caliciformes sécrètent le mucus tandis que les cellules M faisant partie du tissu lymphoïde (plaque de Payer) participent à la réponse immunitaire. Les entérocytes, quant à eux, sont les cellules les plus nombreuses et c’est à ce niveau que l’absorption des médicaments se réalise par le transport actif ou la diffusion passive. Au niveau du colon, le phénomène d’absorption des médicaments est beaucoup moins important.

L’alimentation, un facteur pouvant influencer le devenir du médicament Les changements physiologiques induits par l’alimentation conduisent à des modifications de l’absorption des médicaments, et en particulier, lorsque ceux-ci sont administrés peu de temps après le repas riche en graisse. L’alimentation alcalinise le pH gastrique. La solubilité peut être réduite pour les bases faibles ou augmentée pour les acides faibles avant l’étape d’absorption. Elle retarde la vidange gastrique ce qui a pour conséquence d’allonger le temps de résidence du médicament dans l’estomac et donc sa possible dégradation s’il est instable vis-à-vis de l’acidité des fluides gastriques. D’un point de vue pharmacocinétique, Cmax est réduit et tmax est allongé tandis que l’AUC n’est pas forcément réduit si le PA supporte l’environnement acide [12][13]. L’alimentation stimule le flux biliaire ce qui engendre un double effet. La bile émulsifie les graisses et les PA lipophiles, ce qui augmente leur surface spécifique et donc, leur absorption. Cependant, les acides biliaires peuvent également se complexifier avec les PA hydrophiles et diminuer leur absorption [12][13]. La nourriture exerce donc des effets de manière directe (par interaction avec le PA) ou indirect (modification du temps de transit gastro-intestinal, du pH, des sécrétions). Les mécanismes faisant varier la biodisponibilité sont complexes et peuvent être attribués aussi bien au type de nourriture ingérée qu’à la forme pharmaceutique.

Le système de classification biopharmaceutique (BCS)

Les médicaments peuvent donc être répartis en quatre classes qui ont pour chacune d’elles des conséquences différentes sur l’étape pharmacocinétique d’absorption. La classe I regroupe les principes actifs de haute perméabilité et haute solubilité. La solubilité est dite « haute » si la dose maximale utilisée en clinique se dissout dans 250ml ou moins de milieu aqueux pour une gamme de pH allant de 1 à 7,5 à 37°C. La perméabilité est dite « haute » lorsque l’absorption chez l’Homme est supérieure à 90% de la dose maximale administrée en clinique [15]. Parmi ces médicaments, il est possible de citer le diltiazem et le propranolol. Cette classe pose peu de problème d’absorption. Les hautes solubilité et perméabilité permettent de saturer les transporteurs ou encore les pompes d’efflux, donc les interactions avec ces derniers sont minimales et ne devraient, de ce fait, pas influencer la biodisponibilité orale. Le principal facteur limitant est la vitesse de dissolution ou de celle de vidange gastrique si la vitesse de dissolution est très rapide. Comme la vidange gastrique peut être ralentie par un repas riche en graisse, il peut en découler un allongement du tmax sous l’effet de l’alimentation.

La classe II regroupe les médicaments de faible solubilité (souvent inférieure à 100μg/ml) et de haute perméabilité. La carbamazépine, la nifédipine font parties de cette classe. L’effet des pompes d’efflux est important. En effet, la haute perméabilité facilite le passage du PA à travers la membrane intestinale sans que celui-ci n’ait besoin de transporteur. Cependant, la faible solubilité limite la concentration en substance active entrant dans les cellules, ce qui empêche la saturation des pompes d’efflux. Ainsi l’absorption et la biodisponibilité sont diminuées. L’alimentation riche en graisse a un double effet. D’une part, elle peut favoriser l’absorption des PA (en particulier ceux dont le pKa est faible) de cette classe dans la mesure où elle inhibe les pompes d’efflux et améliore la solubilité via : la formation de micelles et la stimulation des sécrétions biliaire et pancréatique. Donc, même si l’augmentation du pH gastrique pendant un repas diminue l’absorption, ce phénomène peut être contrebalancé. D’autre part, l’alimentation riche en graisse provoque le retard de la vidange gastrique, conséquence dominante par rapport à l’inhibition des transporteurs. Ces deux effets se traduisent, d’un point de vue pharmacocinétique, par une diminution ou augmentation du tmax.

En ce qui concerne la biodisponibilité, elle est augmentée si le passage du PA au travers de la membrane intestinale est la diffusion passive (comme par exemple pour les immuno-suppresseurs). Si le PA utilise le transport actif, en fonction du degré d’inhibition des transporteurs, le repas riche en graisse n’augmentera pas forcément la biodisponibilité. La solubilité et la vitesse de dissolution sont les paramètres limitants. La biodisponibilité a des risques d’être inadéquate et bien souvent la dose de PA dans la formulation des médicaments de cette classe est importante pour atteindre la concentration thérapeutique dans l’organisme. Mais cela peut avoir l’effet négatif d’augmenter la toxicité au niveau de l’intestin. De plus, le développement pharmaceutique de comprimés est compliqué car la grande quantité de PA peut aboutir à un mélange de poudre collant et de faible coulabilité. La formule galénique est déterminante pour ce genre de principe actif.

Table des matières

LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS
LISTE DES ABREVIATIONS
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES ANNEXES
INTRODUCTION
LES ASPECTS THÉORIQUES
1. LES MÉDICAMENTS BCS II : UNE HYDROSOLUBILITÉ
PROBLÉMATIQUE
1.1. La voie orale : source de variabilité de la réponse pharmaceutique
1.1.1. Les différentes barrières à l’absorption lors de l’administration par voie orale
1.1.2. La dissolution et l’absorption : deux étapes clefs pour déterminer la
biodisponibilité par voie orale
1.1.3. L’alimentation, un facteur pouvant influencer le devenir du médicament
1.2. Les techniques d’étude de l’absorption d’un médicament administré par voie orale
1.2.1. Les modèles in vitro
1.2.2. Les modèles ex vivo
1.3. Quelques caractéristiques du principe actif (PA) déterminantes pour l’absorption
1.4. Le système de classification biopharmaceutique (BCS)
2. LA DISPERSION SOLIDE : UNE STRATÉGIE PROMETTEUSE
2.1. Les différentes générations de dispersions solides
2.1.1. La sursaturation : avantage ou limite ?
2.1.2. Le concept du « spring and parachute »
2.2. Les mécanismes de libération du principe actif lors de la DS
2.2.1. La libération dépendante du support matriciel
2.2.2. La libération dépendante de la substance active
2.3. Les avantages des dispersions solides
2.3.1. La réduction de taille
2.3.2. La mouillabilité
2.3.3. La porosité
2.4. Le PA sous forme amorphe : un paramètre critique
2.4.1. La définition de la forme amorphe d’un point de vue thermodynamique
2.4.2. La transition vitreuse pour un système complexe comme les dispersions solides
2.5. L’inconvénient majeur des DS avec constituants amorphes : la stabilité physique
2.5.1. Le phénomène de cristallisation
2.5.2. La mobilité des molécules
2.5.3. La miscibilité des composants : une propriété impérative pour éviter la recristallisation
2.5.4. L’aptitude du composant à entrer en transition vitreuse « GFA »
2.6. Éviter la précipitation du PA par le choix des constituants
2.7. La fabrication des dispersions solides
2.7.1. La fabrication par solubilisation dans un solvant commun et évaporation de solvant
2.7.2. La fabrication par fusion et refroidissement
3. L’EXTRUSION À CHAUD : UN PROCÉDÉ ATTRACTIF
3.1. Le principe général
3.2. Les types d’extrudeuses
3.3. Les paramètres du procédé d’extrusion bivis lors du développement de DS
4. LES MÉTHODES DE CARACTÉRISATION UTILISÉES AVEC L’EXTRUSION À CHAUD
4.1. La calorimétrie différentielle à balayage (CDB)
4.1.1. Le principe général de la technique de la CDB
4.1.2. La manifestation des transformations physiques
4.1.3. Les facteurs qui influencent le résultat du thermogramme
4.1.4. L’intérêt de la CDB modulée
4.2. La diffraction par rayons X (DRX)
4.2.1. Quelques rappels sur la structure cristalline
4.2.2. Le diffractomètre de poudre
4.2.3. Le principe général de la technique
4.2.4. Les éléments d’interprétation d’un diffractogramme de poudre
4.3. La spectroscopie infrarouge par transformée de Fourier (IRTF)
4.3.1. Quelques appels sur le rayonnement infrarouge (IR)
4.3.2. Le principe de la technique en IRTF
ÉTUDE EXPÉRIMENTALE DE LA GÉNÉRATION DE SYSTEMES TERNAIRES POUR LA CRÉATION DE DS ET CARACTÉRISATION DES PROPRIÉTÉS
1. LES PREMIERS TRAVAUX RÉALISES
1.1. Matériel et méthode
1.1.1. Les matières premières utilisées
1.1.2. Le procédé de fabrication et les méthodes de caractérisation
1.2. Présentation des résultats
1.2.1. Les constituants purs
1.2.2. Le mélange binaire
1.2.3. Le mélange ternaire
2. LA DEUXIÈME SÉRIE D’ESSAIS
2.1. Matériel et méthode
2.1.1. La préparation des échantillons
2.2. Résultats et discussion
2.2.1. Les caractérisations par IRTF des produits purs
2.3. Les caractérisations par IRTF des mélanges
2.3.1. La caractérisation des ratios prémélange/Parteck® 80%-20%, 70%-30% sans filière
2.3.2. La caractérisation des ratios prémélange/Parteck® 50%-50%, sans filière
2.4. Les caractérisations par DRX
2.4.1. Les diffractogrammes des matières premières pures
2.4.2. La caractérisation des ratios pré-mélange/Parteck® 80%-20%, 70%-30% sans filière
2.4.3. La caractérisation des ratios pré-mélange/Parteck® 50%-50%, sans filière
2.5. Les caractérisations par mCDB
2.5.1. La caractérisation des ratios pré-mélange/Parteck® 80%-20%, 70%-30% sans filière
2.5.2. La caractérisation des ratios pré-mélange/Parteck® 50%-50%, sans filière
DISCUSSION GÉNÉRALE
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
DEBSI AMELIE

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