Détection de sélection sexuellement antagoniste dans le génome humain 

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Les dimorphismes sexuels liés à la sélection sexuelle

Un mécanisme majeur à l’origine de l’émergence de dimorphismes sexuels est la sé-lection sexuelle. Celle-ci agirait majoritairement chez les mâles (mais voir Clutton-Brock 2009 pour un revue sur la sélection sexuelle chez les femelles et voir plus bas) sous la forme de compétition intra-sexuelle pour l’accès à la femelle, ou de sélection inter-sexuelle sous la forme de choix du partenaire effectué par les femelles. L’hypothèse historique pour ex-pliquer l’action de la sélection sexuelle est qu’elle serait une conséquence de l’anisogamie et de l’asymétrie de l’investissement dans les soins parentaux entre les sexes.

Asymétrie du succès reproducteur et des soins parentaux

Une conséquence de l’anisogamie serait que le nombre de descendants d’un mâle aug-menterait avec le nombre de femelles avec lequel il s’accouple, tandis que la fécondité d’une femelle n’augmenterait pas si elle s’accouple avec plus qu’un mâle (figure 1.1), hypothèse formulée par Bateman (1948). Chez les mâles, il serait donc avantageux de s’accoupler plusieurs fois, menant ainsi à une compétition intense entre mâles pour l’accès aux fe-melles. Dans cette configuration, les femelles ne tirent aucun avantage à s’accoupler de multiple fois, et ont tendance à limiter les risques liés à l’accouplement 2. En conséquence, la force de la sélection sexuelle chez le sexe considéré dépendrait de la relation entre le nombre de partenaires et le nombre de descendants, défini comme le gradient de Bateman par Andersson et Iwasa (1996). Cette relation a été initialement décrite chez la drosophile (Bateman 1948).
En raison de l’anisogamie, le système de reproduction favorisé chez les mâles serait donc la polygynie, c’est-à-dire quand les mâles s’accouplent avec plusieurs femelles.
Chez les espèces polygynes, la variance du succès reproducteur est souvent différente entre les mâles et les femelles. Chaque enfant ayant un père et une mère, le succès re-producteur moyen des mâles et des femelles est égal (Fisher 1958). Néanmoins, une im-portante proportion de mâles ne se reproduit pas tandis que les autres se reproduisent de nombreuses fois. La variance du succès reproducteur serait donc beaucoup plus élevée chez les mâles que chez les femelles (Bateman 1948).
Dans ce cas, l’évolution de soins parentaux effectués par les mâles est contre sélec-tionnée car les mâles vont avoir un intérêt à chercher d’autres partenaires directement après l’accouplement, afin d’augmenter leur probabilité de paternité. De plus, la femelle, investissant plus de ressources dans sa descendance dès la production des gamètes, aurait un coût plus élevé associé à la mort de ses descendants en comparaison aux mâles. Si le mâle abandonne la femelle afin de chercher d’autres partenaires, il est très désavantageux pour la femelle d’abandonner à son tour ses petits à une mort certaine, elle va donc avoir tendance à prodiguer les soins parentaux (Dawkins 1976). Cela serait à l’origine d’une asymétrie entre les sexes au niveau des soins parentaux, plus souvent prodigués par les femelles. Enfin, s’il est impossible pour les mâles d’identifier leurs descendants, donc s’ils ne peuvent être certains de leur paternité, ce phénomène est amplifié (Queller 1997).

L’architecture génétique des dimorphismes sexuels

Nous avons jusqu’à présent détaillé les mécanismes favorisant l’émergence de dimor-phismes sexuels, nous allons maintenant nous intéresser plus spécifiquement aux méca-nismes génétiques sous-jacents à leur évolution. En effet, un paradoxe apparaît dans la mesure où l’information génétique est partagée entre les sexes et que chaque descen-dant reçoit la moitié de son matériel génétique de son père et l’autre moitié de sa mère. Comment expliquer l’émergence puis le maintien de ces dimorphismes sexuels ?
Si le trait dimorphique est codé génétiquement, il est nécessaire que les gènes codant pour ce trait aient une expression sexe-spécifique afin qu’il soit présent uniquement chez un sexe.
Selon Rice (1984), un trait sexuellement dimorphique peut évoluer de deux façons différentes à partir d’un trait monomorphe :
– via l’augmentation en fréquence des allèles du gène codant pour la nouvelle ver-sion du trait, qui sera exprimée uniquement chez un sexe. Ce mécanisme requiert l’apparition simultanée d’une mutation produisant la nouvelle version du trait et limitant son expression chez un sexe.
– via l’augmentation en fréquence des gènes codant pour le trait, qui sera dans un premier temps exprimé chez les deux sexes, suivie par l’évolution de gènes qui restreindront l’expression du trait à un sexe.
Dans la mesure où il est rare d’observer des mutations ayant un effet complètement sexe-spécifique (Rice 1984), il est parcimonieux de considérer que la majorité des varia-tions disponibles pour l’évolution des dimorphismes sexuels sont initialement exprimées chez les deux sexes. Le deuxième mécanisme évoqué ci-dessus serait donc plus plausible dans le cadre de l’émergence de traits sexuellement dimorphiques.
Il est raisonnable d’en déduire que durant la phase d’émergence des dimorphismes sexuels, les deux versions du trait considéré sont exprimées chez les deux sexes.
Si chaque version de ce trait est avantageuse chez un sexe mais désavantageuse chez l’autre sexe, on s’attend à ce que ces versions soient sélectionnées de façon sexe-spécifique. Ce trait sera alors sous sélection sexuellement antagoniste (SA) : chaque version du trait sera sélectionnée positivement chez un sexe mais négativement chez l’autre sexe. Si ce trait est codé par les mêmes gènes chez les deux sexes, un génome unique ne peut coder pour les deux optimums sexe-spécifiques. Ce trait est sous conflit sexuel intralocus ( Intralocus Sexual Conflict, IASC).
Ce type de conflit est très désavantageux pour la valeur séléctive moyenne au niveau de l’espèce, car les femelles se reproduisant avec des mâles ayant une fitness élevée auront des filles avec une fitness plus basse que si ces femelles s’étaient accouplées avec des mâles ayant une fitness basse (et vice-versa pour les fils). La fitness chez les descendants est donc en moyenne diminuée.
Les IRSC et IASC représentent les deux types de conflits sexuels émergeant de diffé-rences d’optimums en fitness entre les sexes, et peuvent interagir de plusieurs façons (voir encadré 1.1 et figure 1.2 pour plus de détails).
Au contraire des IRSC, l’étude des IASC a été longtemps négligée car ils sont plus difficilement détectables. Néanmoins, depuis la publication des bases théoriques de ces conflits (Rice 1984) et les premières études empiriques de l’action des IASC (par exemple Chippindale et al. 2001), ce sujet suscite de plus en plus d’intérêt dans la communauté scientifique (voir Bonduriansky et Chenoweth 2009).
Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressée à ces conflits sexuels intralocus, à leur signature génétique et à leur implication dans l’évolution des dimorphismes sexuels chez l’humain.

Émergence des IASC

Les IASC sont une conséquence du partage d’un même génome entre les deux sexes associé à l’évolution d’antagonismes sélectifs entre les sexes. Ils se produisent lorsque les optimums en fitness sont différents entre mâles et femelles pour un trait dont l’architecture génétique est partagée entre les mâles et les femelles. Les IASC peuvent émerger par le biais de deux types de processus :
– la sélection sexuelle : l’émergence d’un trait avantageux pour un sexe lors de la sélection sexuelle, si elle engendre une réponse phénotypique similaire chez les deux sexes, peut avoir un effet désavantageux sur la survie ou la fertilité chez l’autre sexe. Dans ce cas, ce trait sera sous sélection sexuellement antagoniste (SA). Par exemple, la couleur rouge du bec chez le mandarin diamant (Taeniopygia guttata) est un trait ornemental avantageux chez le mâle car il favorise son accès aux femelles, mais désavantageux chez la femelle car il diminue son nombre de descendants et sa survie (Price et Burley 1993, 1994). De la même façon, la taille des cornes, un trait impliqué dans la compétition pour l’accès aux femelles, est sous IASC chez le mouton de Soay (Ovis aries). Des cornes plus grandes augmentent le succès re-producteur des mâles mais diminuent leur longévité, tandis que chez les femelles, elles diminuent le succès reproducteur et la longévité (Robinson et al. 2006). Cela suggère qu’il y aurait un coût à produire de longues cornes chez les deux sexes, contre-balancé chez les mâles par une augmentation du succès reproducteur.
– la sélection naturelle : comme expliqué auparavant, les mâles et les femelles ont des rôles reproductifs différents pouvant conduire à une divergence de leurs traits d’histoire de vie. Si les deux sexes ont des optimums différents pour des traits in-fluençant leur survie ou leur fertilité, ce trait sera sous sélection SA. Par exemple, la taille corporelle chez le gobemouche à collier (Ficedula albicollis) est sous sélection SA, car une petite taille est avantageuse chez les mâles tandis qu’elle est désavanta-geuse chez les femelles (Merila et al. 1998). Une raison de cet antagonisme, avancée par les auteurs de cette étude, serait que les individus plus petits ont des besoins en ressources moins élevés pour survivre. Or, la période de retour de migration au printemps est différente entre les mâles et les femelles : les mâles reviennent plus d’une semaine avant les femelles en moyenne et entrent en compétition pour l’em-placement du nid. Il est possible que durant cette période stressante pour les mâles, les ressources disponibles étant plus faibles, des mâles de petite taille soient avanta-gés. Au contraire, les femelles revenant de migration plus tard, une taille corporelle plus petite est désavantageuse.

Détection de sélection sexuellement antagoniste

De façon classique, la sélection sexuellement antagoniste est détectée au sein d’une population grâce à l’observation de corrélation négative pour des indicateurs de diffé-rentes composantes de fitness entre mâles et femelles, c’est-à-dire la survie et le succès reproducteur. Deux types de méthodes sont utilisés :
– le calcul de la corrélation génétique inter-sexuelle (rmf ) sur une composante de fitness (voir encadré 1.2), permettant de déterminer si un même génotype a un effet antagoniste entre les sexes. Ce type de méthode ne peut être utilisé que sur des populations de laboratoire, grâce à l’utilisation d’hémiclones. Des hémiclones ont la moitié de leur génome en commun avec les autres hémiclones et l’autre moitié est sélectionnée au hasard. Cette méthode a été développée par Chippindale et al. (2001) chez Drosophila melanogaster, et permet de quantifier l’effet d’un même genotype sur la fitness chez les deux sexes.
– la comparaison de composantes de fitness chez les parents et les enfants dans des populations naturelles ou de laboratoire. Une corrélation négative entre la fitness chez les parents et chez les enfants, selon leur sexe, c’est-à-dire l’observation d’une fitness diminuée chez les filles d’individus mâles avec une fitness haute, et d’une
fitness plus élevée chez les filles d’individus mâles avec une fitness basse, et vice versa chez les fils, est un signe d’IASC.
En utilisant ces méthodes, de nombreuses études empiriques ont démontré que la sé-lection sexuellement antagoniste agissait sur des populations naturelles et expérimentales, notamment chez Drosophila melanogaster (Chippindale et al. 2001 ; Innocenti et Morrow 2010) et Drosophila serrata (Delcourt et al. 2009) à l’aide de la première méthode, le cerfs élaphe (Cervus elaphus) (Foerster et al. 2007) et le gobemouche à collier (Ficedula albi-collis) (Brommer et al. 2007) à l’aide de la seconde méthode (voir aussi Cox et Calsbeek 2009 pour une revue).
Ces méthodes permettent de savoir si des IASC agissent dans le génome des popula-tions étudiées, néanmoins elles ne permettent pas de connaître précisément la cible de la sélection sexuellement antagoniste.
Ces conflits étant à l’origine de l’évolution de dimorphismes sexuels, l’observation de phénotypes différents entre mâles et femelles peut être un indicateur de l’action, passée ou présente, d’IASC. Néanmoins, un dimorphisme sexuel peut évoluer par le biais d’autres mécanismes, par exemple si le trait considéré partage des contraintes développementales avec d’autres traits sexuellement dimorphiques, s’il est codé par des gènes situés sur des chromosomes présents chez un sexe uniquement (le chromosome Y ou W), ou s’il n’existe pas de corrélation génétique inter-sexuelle (rmf = 0) pour ce trait. Dans les cas de traits pour lesquels le conflit n’est pas résolu, la distribution phénotypique du trait est la même chez les deux sexes (figure 1.3), il est donc impossible de les détecter. En conséquence, identifier des traits spécifiques sous IASC soulève plusieurs difficultés et la seule observation d’un dimorphisme sexuel ne permet pas de conclure que le trait est sous IASC.

La localisation génomique des locus SA prédite par le modèle de Rice

Rice (1984), à l’aide d’un modèle de génétique des populations, a établi les conditions d’émergence et de maintien d’un polymorphisme au niveau d’un gène sexuellement an-tagoniste dans une population et a comparé ces conditions entre le chromosome X (PAR exclus) et les autosomes.
Le modèle de Rice considère un locus bi-allélique sous sélection sexuellement antago-niste : A1 est un allèle rare ayant un effet sexuellement antagoniste sur la fitness et A2 est l’allèle établi et a le même effet sur la fitness chez les deux sexes.
Plusieurs paramètres sont utilisés :
– deux paramètres de sélection, S et T , compris entre 0 et 1. S correspond au gain en fitness que procure l’allèle A1 à un sexe, et T correspond au coût en fitness que procure l’allèle A1 au sexe opposé.
– un paramètre de dominance, h, compris entre 0 et 1. Si h = 0, l’allèle A1 est com-plètement récessif et si h = 1, l’allèle A1 est complètement dominant.
La fréquence de l’allèle A1 est notée p, et celle de l’allèle A2 est notée q, tel que p + q = 1. On fait la distinction entre la fréquence de A1 et A2 chez les mâles et les femelles grâce aux indices m et f.

Critiques de la prédiction du modèle de Rice

Une étude discute l’hypothèse de Rice et conclut qu’il est prématuré de considérer le chromosome X comme un hotspot pour l’accumulation de locus sous sélection SA (Fry 2010). En effet, l’auteur met en avant une limitation du modèle de Rice : une des hypothèses sur laquelle le modèle a été construit est que la dominance chez les deux sexes est la même. Si l’on considère que la dominance entre les sexes peut différer et que l’allèle bénéfique chez chaque sexe est dominant chez celui-ci, un polymorphisme autosomal est possible pour une gamme de paramètres plus étendue que si le locus est lié au chromosome X.

Réévaluation du modèle de Rice par Fry

En utilisant les notations de Kidwell et al. (1977), Fry (2010) a réécrit le modèle de Rice. Deux paramètres de dominance sont utilisés, hm qui représente la dominance de l’allèle désavantageux chez le mâle, et hf qui représente la dominance de l’allèle désavan-tageux chez la femelle. De plus, les paramètres de fitness sont différents : sm et sf sont les coefficients de sélection contre l’allèle déletère pour chaque sexe, et la fitness est com-prise entre 0 et 1. Si l’allèle désavantageux chez un sexe s’exprime à l’état hétérozygote, la fitness sera diminuée selon la valeur du paramètre de sélection et de dominance chez chaque sexe (1 − hmsm chez les mâles et 1 − hf sf chez les femelles). La correspondance entre les notations de Rice et de Kidwell est donnée en table 2.3. Le modèle de sélection pour les autosomes et le chromosome X sont représentés table 2.4 et 2.5 respectivement.

Examen empirique de la localisation génomique des locus SA

À ce jour, les études empiriques qui ont permis de déterminer la localisation chromo-somique (autosomale ou liée à l’X) des variations antagonistes donnant lieu à des fitness sexe-spécifiques ont donné des résultats contradictoires, certaines ont mis en évidence une localisation liée au chromosome X et d’autres liée aux autosomes. La méthode la plus uti-lisée pour déterminer la localisation des variations génétiques à l’origine d’une sélection sexuellement antagoniste consiste à estimer les corrélations entre la fitness des parents et celle de leurs descendants. Chez les espèces XY, s’il existe une corrélation négative entre la fitness des femelles et de leurs fils, ainsi que des mâles et de leurs filles, et une corrélation positive entre la fitness des femelles et de leurs filles mais pas de corrélation entre la fitness des mâles et de leur fils, cela signifie que les variations sont situées sur le chromosome X. En effet, celui-ci n’est pas transmis de père en fils contrairement aux autosomes.

Études montrant une liaison à l’X de locus SA

Trois études ont été effectuées chez des populations expérimentales de Drosophila me-lanogaster. L’étude de Gibson et al. (2002), utilisant des hémiclones, montre que 97% des variations sexuellement antagonistes sont situées sur le chromosome X. Ces observations ont été confirmées sur la même population par Pischedda et Chippindale (2006), qui ont montré que les mères avec une fitness haute produisaient des fils avec une fitness basse tandis que les pères avec une fitness haute produisaient des filles avec une fitness basse, mais que la fitness mâle n’était pas héritée par les fils, signe que les gènes codant pour les traits sexuellement antagonistes étaient localisés sur le chromosome X. Les mêmes observations ont été effectuées sur une population différente de Drosophila melanogaster (Connallon et Jakubowski 2009).
Dans une étude d’une population naturelle de cerfs élaphe (Cervus elaphus), une corrélation significativement négative entre les mesures de fitness des pères et des filles a été observée, ainsi que l’absence de corrélation entre les fitness des pères et des fils (Foerster et al. 2007), indiquant une liaison à l’X des variations génétiques sexuellement antagonistes chez cette population.
Dean et al. (2012) ont montré, grâce à une expérience d’évolution expérimentale ef-fectuée chez Drosophila serrata, qu’après l’introduction d’un nouvel allèle sexuellement antagoniste, dans ce cas avantageux pour le mâle et désavantageux pour la femelle, un polymorphisme pouvait être maintenu grâce à une liaison à l’X.
Enfin, une étude du transcriptome d’une population expérimentale de Drosophila melanogaster a permis de mettre en évidence que le chromosome X était enrichi en gènes montrant un signal d’IASC en cours (Innocenti et Morrow 2010).

Études montrant une localisation autosomale de locus SA

Plusieurs autres études ont mis en évidence une localisation autosomale de variations sexuellement antagonistes. Chez le criquet Allonemobius socius (Fedorka et Mousseau 2004), une corrélation négative entre la fitness des pères et des filles, ainsi qu’entre celle des pères et des fils, a été observée. Des observations équivalentes ont été réalisées chez Drosophila serrata (Delcourt et al. 2009) et le lézard Uta stansburiana (Calsbeek et Sinervo 2003).
Chez Drosophila melanogaster, l’utilisation d’hémiclones a permis d’évaluer la contri-bution de deux autosomes et du chromosome X aux variations sexuellement antagonistes en fitness pour le comportement locomoteur, trait sous IASC, et a montré que les auto-somes et le chromosome X contribuent de façon substentielle à ces variations (Long et Rice 2007).

La sélection SA à l’origine de différences de fréquences alléliques entre les sexes

La sélection SA est une forme de sélection balancée. En effet, la sélection balancée peut agir si des environnements contrastés créent des conditions de sélection différentes entre des groupes au sein d’une même population, menant à la sélection d’allèles différents. Dans le cas de la sélection SA, on peut considérer que les hommes et les femmes sont deux groupes, et que les forces de sélection agissant sur ces groupes sont antagonistes. Les signatures génétiques de la sélection balancée incluent une forte diversité dans la région où la sélection agit, ainsi qu’un excès d’allèle à des fréquences intermédiaires et des temps de coalescence plus longs que sous neutralité. Dans le cas d’un locus sous sélection SA présentant un polymorphisme sexuellement antagoniste, on s’attend également à observer des différences de fréquences alléliques entre les sexes au sein d’une population si la sélection SA agit sur la viabilité. Nous nous sommes particulièrement intéressée à cette signature.
Balaresque et al. (2004) ont modélisé les différences de fréquences alléliques attendues entre hommes et femmes sur le chromosome X pour un locus sous sélection SA, en utilisant le modèle de Rice. A1 est désavantageux pour les mâles et avantageux pour les femelles, et A2 est avantageux pour les mâles et désavantageux pour les femelles. Sur le chromosome X, avec les notations de Kidwell et al. (1977), les équations 2.7 et 2.8 sont modifiées de la façon suivante : Fréquence de A1 à l’équilibre chez les mâles : 2sf (1 − hf (2 − sm))pˆf = sf (2 − hf (2 − sm)) − sm (2.12).

Table des matières

1 Introduction Générale 
1.1 Les dimorphismes sexuels
1.1.1 L’anisogamie à l’origine de conflits entre les sexes
1.1.2 Les dimorphismes sexuels liés à la sélection naturelle
1.1.3 Les dimorphismes sexuels liés à la sélection sexuelle
1.1.4 Les conflits sexuels interlocus
1.1.5 L’architecture génétique des dimorphismes sexuels
1.2 Les conflits sexuels intralocus
1.2.1 Émergence des IASC
1.2.2 Résolution des conflits sexuels intralocus
1.2.3 Implications évolutives des IASC
1.3 Détection de sélection sexuellement antagoniste
2 Détection de sélection sexuellement antagoniste dans le génome humain 
2.1 Introduction
2.1.1 La localisation génomique des locus SA prédite par le modèle de Rice
2.1.2 Critiques de la prédiction du modèle de Rice
2.1.3 Examen empirique de la localisation génomique des locus SA
2.1.4 La sélection SA à l’origine de différences de fréquences alléliques entre les sexes
2.2 Détection d’une signature de sélection sexuellement antagoniste dans les données de HapMap3.3
2.2.1 Matériels et méthodes
2.2.2 Résultats
2.3 Discussion
2.4 Article
2.5 Annexes de l’article
3 Distorsion de transmission sexe-spécifique 
3.1 Introduction
3.1.1 La distorsion de transmission et les IASC
3.1.2 Distorsion de transmission sexe-spécifique
3.2 Méthodes
3.2.1 La base de données Genome of the Netherlands
3.2.2 Détection de signatures de sélection sexuellement antagoniste
3.2.3 Détection de distorsions de transmission
3.2.4 Simulation d’un chromosome avec un locus sous sélection SA
3.2.5 Évaluation du FST intersexuel chez les enfants : est-il extrême comparé aux génotypes de leurs parents ?
3.3 Résultats
3.3.1 Détection de signatures de sélection sexuellement antagoniste dans Genome of the Netherlands
3.3.2 Détection de distorsions de transmission sur des chromosomes simulés138
3.3.3 Détection de distorsions de transmission dans les données de GoNL 149
3.4 Discussion
4 Conclusion Générale 
Références bibliographiques 

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